상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 치료에서 최상의 조합을 찾기 위한 임상현장의 고민이 커지고 있다.

3세대 EGFR TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 제제인 타그리소(오시머티닙, 아스트라제네카)와 렉라자(레이저티닙, 유한양행)를 활용한 병용요법들이 전체 생존율 개선을 입증하면서 기존 단독요법의 자리를 대체할 수 있다는 근거가 나왔기 때문이다.

이에 따라 메디칼타임즈는 임상경험이 풍부한 홍민희 교수(연세의대 종양내과)와 안병철 교수(국립암센터 종양내과)와 함께 EGFR 돌연변이 폐암치료 전략을 주제로 최근 나온 연구의 임상적 의미를 살펴보는 전문가 대담을 마련했다.

▶먼저 최근 세계폐암학회 연례학술회의(WCLC 2025)에서 FLAURA2 3상 연구의 최종 전체생존율(Overall Survival, OS) 분석 결과가 공개됐다. 어떤 연구인가?

홍민희 교수(이하 홍) : FLAURA2 임상은 과거의 수 많은 연구들과 마찬가지로 전신 치료 이력이 없는 EGFR(Ex19del 또는 L858R) 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 오시머티닙에 가장 효과가 강력할 것으로 예상되는 백금기반 항암화학을 추가, 기존 표준치료로 여겨지는 오시머티닙 단독요법을 비교한 임상이다. 앞서 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 데이터를 발표했고 이번에 OS 데이터가 추가로 발표됐다.

1차 치료 병용요법으로는 첫 번째 최종 OS 결과 데이터 발표라고 볼 수 있다. 사실 오시머티닙을 사용하지 않았지만, 과거 일본과 인도 등에서 진행된 병용요법 연구들이 존재한다. 임상현장에서 믿지 않았을 뿐이지 게피티닙에 항암화학요법을 추가, 긍정적인 OS 데이터를 이끌어낸 사례도 있었다. 의미를 부여한다면 글로벌 임상 3상으로 3세대 EGFR TKI 제제에 항암화학요법을 추가한 병용요법으로는 처음이다.

▶ 구체적으로 결과는 어떻게 나왔고 또 어떤 의미를 부여할 수 있나?

안병철 교수(이하 안) : 발표된 FLAURA2 3상 OS 데이터를 확인하면 정확하게 병용요법이 단독요법 대비 9.9개월의 개선을 이끌어냈다. 37.6개월이라는 오시머티닙 단독요법 OS 데이터와 비교해 오시머티닙-항암화학 병용요법은 47.5개월이라는 OS 결과가 나왔다. 글로벌 3상 연구로 병용요법 효과를 입증했다. 그동안 EGFR TKI 단독으로는 무언가 부족하다는 느낌이 존재했다. 오시머티닙에 항암화학요법을 추가하면서 생명을 연장할 수 있을지 여부가 가장 중요했는데, 확실히 통계적으로 연장할 수 있다는 것을 보여줬다는 데에서 의미가 있다.

홍 : 병용요법 연구인 FLAURA2와 MARIPOSA를 합쳐서 보면 어떤 옵션이 더 우월하다는 것을 떠나 모두 기존 표준옵션인 오시머티닙 단독요법과 비교를 한 것이다. 두 연구 모두 단독요법 대비 OS에서의 효과를 입증했다는 점에서 큰 치료의 방향은 EGFR TKI 단독요법에서 병용요법으로 권고요법(Preffered regimen) 무게가 옮겨지고 있다고 결론을 내릴 수 있을 것 같다.

▶ 하위분석에서 인종간 결과를 놓고 논쟁이 있는것 같은데 어떤 의견인가?

홍 : 공개된 FLAURA2 하위분석을 보면 서브그룹과 관계없이 대부분 병용요법이 더 효과적(favour)이라는 경향을 보여줬지만, 복잡하게도 아시아인도 아니고 중국인 외 아시아인(Asian non-Chinese) 하위분석 데이터에서 위험비(HR) 1을 나타냈다. 공교롭게도 우리나라가 바로 중국인 외 아시아인에 해당된다. 해당 하위그룹에서 HR 1이 나왔던 것이 이 연구의 약점이라고 할 수 있는데, 사실은 이전 FLAURA1 연구에서도 마찬가지였다. FLAURA1 연구에서도 아시아인에서 HR가 1로 나오면서 공격을 받는 대상이기도 했다. 다행인 것은 가끔 L858R 등 같은 경우 HR(위험비)이 확 떨어지는 결과를 보이기도 하는데, FLAURA2 연구에서는 그렇지 않았다는 점은 장점이라고 볼 수 있다.

안 : 모집단에서 알 수 있겠지만 214명이 결국 중국인 외 아시아인으로 분류된 것이다. 사실 지난해 10월 ESMO Asia에서 FLAURA2 아시아 서브그룹에 대한 OS 중간 데이터가 발표된 적이 있다. 당시에는 중국인과 중국인 외 아시아인으로 나누지 않고 아시아인으로 합해 발표했는데, 그때도 만족시키지 못했다. 이번 FLAURA2 OS 최종 데이터가 공개되면서 의료진들 사이에서 중국인과 중국인 외 아시아인을 합해봤더니 0.89의 HR가 나왔다고 하는데, 이 경우도 통계적으로 유의미하지 않다(non significant)는 평가를 내릴 수 있다. 물론, 이렇게 아시아인을 두 분류로 나눈 연구는 처음이 아니다.

홍 : 그러니까 처음부터 아시아인을 세부적으로 나눠 분석을 계획했던 것 같다.

안 : 두 번째 궁금증을 꼽는다면 지난 번 ELCC 2024에서는 데이터 성숙도(maturity) 60% 시점에서 OS 결과를 확인하겠다고 했었다. 하지만 이번에 발표된 결과를 보면 maturity 57% 시점에서 확인했는지도 의문이 남는 점이다.

홍 : 원래 임상 프로토콜은 계속 바뀌는 부분이 존재한다. 그 점도 고려해야 한다. WCLC 2025 현장에서 프랑스 구스타브 루시 연구소(Institut Gustave Roussy) 데이비드 플랑샤르(David Planchard) 교수가 FLAURA2 OS 데이터를 발표할 때 중국인 외 아시안 서브그룹 데이터에 대한 언급을 하지 않았다. 사실 이 부분은 Negative인데, HR이 1이었다는 내용을 구체적으로 언급 하지 않았다.

안 : 발표 이후 일본 킨다이 의대 히데토시 하야시 교수가 중국인 외 아시아인 하위그룹 결과에 대한 질문이 이어졌지만 하위그룹 분석의 일부라고만 평가했다.

▶ 왜 이러한 결과가 나왔다고 생각하는가?

안 : 결국에는 이런 결과가 나온 배경분석이 필요할 것 같은데, 가장 중요한 포인트로 봐야 할 것은 후속 치료(subsequent treatment) 패턴이다. 오시머티닙 병용요법과 단독요법 두 군 모두 70%가 후속 치료를 받았다. 그렇다면 아시아인과 서양인을 구체적으로 나눠 후속 치료를 몇 %가 받았는지에 대한 궁금증으로 이어질 수 있는데 이를 또 공개를 하지 않았다. 인종 간의 특이점으로 인해 오시머티닙이 서양인에 더 효과적이라서 그런 것인지, 후속 치료의 패턴 때문인지는 결과적으로 아직까지 미지수로 남아 있다.

홍 : FLAURA2 결과를 보면 페멕트렉시드(Pemetrexed)를 8.3개월 밖에 쓰지 않았다는 점이다. 실제로 치료는 30개월 넘게 이뤄졌는데 페멕트렉시드를 8개월 수준으로 밖에 쓰지 않았다는 점은 두 가지 의미를 가진다고 볼 수 있다.

첫 번째는 생각보다 환자들이 페멕트렉시드를 견디지 못했다. 임상설계 상으로는 오래 쓸수록 좋을 것으로 예상하고 진행됐지만 짧게 밖에 쓰지 못했다는 점으로 이해할 수 있다. 두 번째는 초반에 페메트렉시드를 잠깐 썼음에도 긍정적인 OS 혜택(benefit)을 보여줬다. 그런 의미에서 보면 항암화학요법 등 추가적인 치료는 초반에서만 써도 되지 않겠느냐는 생각을 할 수 있다. 초반에만 쓰고, 이후 쓰지 않았을 때 꽤 오래 유지됐고 그 다음에 진행(progression)을 하니까 또 다시 항암화학요법을 써도 듣는 것이다. 이를 통해 OS가 더 늘어났다고 예상할 수 있다.

안 : WCLC 2025 현장에서 일본 의료진과 이를 두고 이야기를 나눴다. 일본이나 한국은 할 수 있는 후속 치료를 다 썼을 것이다. 일본의 경우 사용했던 항암제를 번갈아가며 쓸 수 있다고 한다. 가령, 게피티닙을 썼다가 오시머티닙으로 변경, 다시 게피티닙으로 다시 재투여(rechallenge)가 가능하다는 것이다. 이런 요소가 결과에 영향을 미쳤을 수도 있다.

홍 : 결론은 FLAURA1 때도 그랬다. 당시 하위그룹 분석에서 아시아 환자의 HR이 0.991, 사실상 1이나 다름없었다. 그런데 원인을 보니까 일본 환자들이 굉장히 후속 치료를 많이 했었다. 그래서 이번에 공개된 FLAURA2 연구 상 페멕트렉시드를 쓴 것도 동·서양 환자가 동일했을지 궁금하다. 연구에 참여한 서양 환자들은 페멕트렉시드를 썼을 때 초반에 힘들다고 포기했을 것 같고, 동양은 끝까지 페멕트렉시드를 병용했을 것 같다.

안 : 냉정하게 이야기했을 때 아시아인과 비아시아인(Non-Asian) 차이가 나는 연구는 최근에 많이 보지 못했던 것 같다. 비아시아인 HR 0.56인데 중국인 외 아시아인의 HR 1과는 너무 차이가 크다. 다들 흥미롭게 보고 있는 이유다.

홍 : FLAURA1에서도 Non-Asian에서 0.54, Asian에서는 사실상 1로 데이터가 너무나 똑같다. 결국 이것은 생물학적 차이보다는 추가 치료를 어떻게 했느냐에 따라서 달라졌을 것 같다.

▶ MARIPOSA 연구 내용도 궁금하다. 올해 3월 유럽폐암학회(ELCC 2025)에서 OS 추가 분석 결과를 발표했는데 이 연구는 어떤 연구인가?

안 : MARIPOSA 연구는 EGFR TKI인 레이저티닙에 아미반타맙을 추가한 병용요법으로 오시머티닙 단독요법을 비교한 글로벌 3상 임상연구다. FLAURA2 연구를 확인했다시피 사실 오시머티닙과 병용한 항암화학요법은 원래 쓰던 것을 추가한 것이니 어느 정도 시너지가 있을 것으로 예상 가능했다. 반면, MARIPOSA 연구에서 레이저티닙에 추가한 아미반타맙은 이중특이항체(Bispecific Antibody)로 전혀 다른 기전이기에 과연 통계적으로 유의미한 데이터를 이끌어낼 수 있겠느냐는 의문도 존재했다. 일부 글로벌 대가들은 MARIPOSA 연구가 실패할 것이라는 의견을 제시하기도 했었는데 ELCC 2025에서 공개된 OS 데이터 결과가 이들의 우려를 해소시켜줬다. 이 과정에서 해당 연구가 우리나라 의료진이 주도했다는 데 자부심을 가지고 있고 새로운 TKI에 이중특이항체를 병용했을 때 생존율을 크게 연장시킬 수 있다는 것을 입증한 최초의 Pivotal 연구라고 생각한다.

▶ 결론은 어떻게 나왔으며, 또 어떤 의미를 부여할 수 있나?

홍 : MARIPOSA와 FLAURA2 연구 모두 대조군이 오시머티닙 단독요법이었다. 두 연구 모두에서 오시머티닙 단독요법의 mOS가 유사하게 36개월 정도로 나왔고 FLAURA2에서의 오시머티닙-항암화학 병용요법 mOS는 9.9개월 연장한 47.5개월이 나왔다. MARIPOSA 연구에서 레이저티닙-아미반타맙 병용요법의 mOS는 아직 나오지 않았지만, 예상하건데 10개월이 아니라 12개월 이상의 임상적 혜택을 가져올 것으로 보고 있다. 두 연구에서 모두 병용요법이 HR 0.77, 0.75 등 비슷한 데이터를 보여주는 것 같다.

▶ 최종 OS는 어떻게 전망하는가?

안 : MARIPOSA는 4년이 넘을 것으로 생각이 된다. EGFR 변이 비소세포폐암 치료에서 OS를 4년이 넘은 적이 없었는데, 그 벽을 깰 것으로 보인다. MARIPOSA 연구의 OS 종료 지점에서 개인적으로는 오시머티닙 단독요법보다 16개월을 연장시켜 52개월을 기록할 것으로 기대하고 있다.

홍 : MARIPOSA를 이야기한다면 mOS를 1년 이상 증가시켰다는 것은 오시머티닙 단독요법이 표준요법이었다는 것을 고려한다면 이를 대체하는 새로운 권고요법이라고 말할 수 있다.

▶아무래도 신약간의 병용이라는 점에서 이상반응 관리에도 관심이 높은 것 같다. 이에 대한 의견은 어떤가?

안 : 개인적으로는 효과가 더 뛰어나다고 보고 이상반응, 즉 독성은 충분히 관리가 가능하다고 의견을 제시하고 있다. 이상반응은 결국 환자가 겪는 것이기 때문에 관찰자인 의료진 입장에서 효과와 이상반응 중 가치를 어디에 두는지에 따라 다를 수 있다고 생각한다. 저라면 생존율을 개선시키는 것이 제일 큰 부작용의 예방이 아닐까라고 보고 있다.

홍 : 비슷한 의견인데 환자의 의견이 가장 중요하다. 그런데 환자들도 1년 이상 생존율 차이가 난다고 설명한다면 거기서 편한 약을 고르는 환자는 거의 없을 것이다. 물론, 선택은 가격적인 부분도 고려해 환자가 한다. 결과적으로 환자에게 MARIPOSA를 쓰면 1년을 더 살 수 있을 것으로 설명하면 약간의 부작용을 감수하면서라도 쓰려고 한다. 조금 다르게 표현하면 힘든 약을 쓰면 2개월 정도 더 살 수 있다고 이야기했을 때, 환자들은 쓰지 않으려고 할 것이다. 그만큼 1년이라는 생존기간 연장이 큰 의미가 있다는 뜻이다.

▶ 재정독성 문제를 지적하는 우려도 많다. 이에 대해서는 어떻게 생각하나?

안 : 영화를 비유해서 이야기할 수 있을 것 같다. '악마는 프라다를 입는다' 영화를 보면 명품이 한번 유행을 타게 돼 상당한 가격에 나오지만 이후 수많은 디자이너들이 그것을 따라해 비슷한 디자인으로 제품을 생산하고 이후 리테일 가격이 10분의 1로 떨어지는 것을 볼 수 있다. 결국에는 이중특이항체가 성공을 했기 때문에 향후 수많은 제약‧바이오 기업들이 쫓아가기 위해 임상을 하게 될 것이다. 그렇게 하면 기존의 약이 더 저렴해진 가격으로 나와서 나중에는 환자들이 결국 더 많은 혜택을 볼 시점이 올 것으로 기대한다. MARIPOSA를 그렇게 생각하는데, 지금은 비싸다는 점을 부정할 수 없지만 5년, 10년이 지나면 더 좋고 비슷한 기전의 약이 저렴하게 나올 것이라고 확신한다.

홍 : 100% 동의하는데 막상 오늘 진단받은 환자들은 그 혜택을 볼 수 없다. MARIPOSA의 가장 큰 허들은 이상반응도 있지만 재정적인 독성이 2025년 9월 현재로서는 가장 큰 허들인 것 같다. 현재 MARIPOSA 연구를 근거로 치료를 받는다고 가정할 때 이 정도의 비용을 감당할 수 있는 환자가 굉장히 적을 것이다. 이번에 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에서 논의됐지만 떨어지지 않았나. 이전 오시머티닙 단독요법의 급여 적용 과정을 보면 결코 쉽지 않을 것이다.

안 : 이번에 심평원 암질심에서 아미반타맙의 경우 'EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 2차 이상 치료 요법'만 급여기준을 설정하기로 했는데, 해당 분야 환자수가 가장 적은 부분이다. EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료에 MARIPOSA가 급여가 되기 위해서는 아미반타맙이 지금의 4분의 1 정도의 가격, 400~500만원 정도로 낮춰야 가능할 것이다. 레이저티닙까지 고려한다면 우리나라가 부자가 되지 않은 한 어려울 것 같다.

홍 : MARIPOSA를 보유하고 있는 얀센 입장에서도 가격을 함부로 낮출 수 없을 것 같다. 상대적으로 시장이 작은 우리나라 약가를 낮추면 더 큰 시장인 국가들이 약가를 낮추려고 하기 때문이다. 더구나 미국 정부가 약값을 줄이려고 난리인데 제약사 입장에서는 빌미를 제공하는 격이다.

▶ MARIPOSA와 FLAURA2가 폐암 치료에 새로운 패러다임 변화를 보여주고 있지만 임상적 해석측면에서 한계점이라고 말할 수 있는 포인트는 없나?

홍: MARIPOSA와 FLAURA2 연구의 공통적인 한계점을 말한다면 OS 그래프를 보면 두 병용요법 모두 초반에 사망하는 환자가 확 줄어들 것 같지만 그렇지 않다. 두 연구 그래프를 보면 초반에 병용요법들이 더 빨리 그래프가 떨어진다. 원래 단독요법에 약제를 추가하면 초반에 단독요법과 비교해 그래프가 확 벌어질 것 같지만 그렇지 않고 2년 반 뒤에서 벌어지는 것을 확인할 수 있다. 두 연구 모두 한계인 것 같다.

안 : 병용요법을 하는 것이 상태가 좋지 않은 환자를 개선시켜 더 오래 살리는 개념이 아니라 레지스턴스를 늦게 오도록 하는 것이 더 중요한 효과라고 볼 수 있다.

홍 : 그것은 나중에 결과 나오고 해석하는 것이다. 처음부터 그래프가 벌어졌다면 제약사들은 초반에 폐암이 진행되는 환자를 확실히 잡았다고 평가했을 것이다.

안 : 결과적으로 초반에 ORR의 차이는 크게 없는 것으로 봐서 초반 반응은 병용요법이나 단독요법이나 유사한 것 같다. 결국에는 환자가 오랜 기간 동안 치료 받는 과정에서 DTP cell 등을 죽이는 것이 핵심이지 않을까 예상할 수 있다.

▶ 향후 관심은 MARIPOSA와 FLAURA2의 결과를 국내 임상 현장에 어떻게 적용하느냐다. 어떤 의견인가?

안 : 개인적으로는 많은 환자들에게 레이저티닙을 1차 치료로 쓰고 있는데, 이번 FLAURA2 데이터가 나았다고 해서 오시머티닙-항암화학 병용요법을 더 효과적이라고 해서 먼저 쓸 것 같지는 않다. 오히려 중국인 외 아시아인 하위그룹 분석에서 HR이 1이 나왔다는 점을 주목하고 있기 때문이다. 인종 별 하위그룹 중에서도 중국인 외 아시아인이 상당한 부분을 차지하는 그룹이기 때문에 의미가 있다고 본다. 반대로 HR이 전체적으로 일관되게 나왔다면 의견이 달라졌을 것이다.

홍 : MARIPOSA 데이터가 없었다고 가정을 하면 80%에 달하는 고위험 환자군을 대상으로 병용요법을 더 선호하고 있다. 더구나 국내 현장에서 오시머티닙-항암화학 병용요법은 부분급여가 적용 되고 있다. 오시머티닙은 급여가 되고 나머지 항암화학요법이 비급여인데 한 사이클 당 70~80만원만 환자가 부담하면 되는 장점이 있다. 비용적인 면에서는 꼭 못 사용할 만한 옵션은 아니다. 부분급여로 인해 약간 고민이 적어졌다. 왜냐하면 MARIPOSA 문제이긴 한데 아미반타맙-레이저티닙 병용요법은 레이저티닙 부분급여를 적용해도 환자부담이 너무나 크다. 지금 상황에서 가격이 10배 정도 차이나는 상황이다. 즉 환자들의 다양한 상황을 고려해야 한다는 숙제가 있다

안 : 이번 FLAURA2 OS 결과를 보면서 추가적으로 장기간 추적조사가 필요하다고 본다. 최종 OS일 것 같다는 생각이 드는데 5~8년 정도 장기간으로 보면 더 좋을 것 같다. 임상적 유용성 측면에서 본다면 일단 MARIPOSA를 권해볼 것이고, 재정적인 부분 등을 고려해 부담스럽다면 FLAURA2가 OS 데이터와 부분급여 효과로 저렴해졌기 때문에 환자에게 적극 제안할 것 같다. 그리고 나이가 많거나 초기 단계일 경우라면 단독요법을 제시할 수 있을 것 같다.

홍 : 전체적인 치료 트렌드는 병용요법이 될 것으로 보이는데, 여기서 가장 큰 허들은 임상적인 부작용 문제보다는 재정적인 독성 문제가 가장 클 것이다. 일부 환자를 제외하고는 제일 먼저 권고해야 하는 것은 병용요법이 될 것이다. 반대로 어떤 환자가 EGFR TKI 단독요법이 맞을 것인가에 대한 고민이 필요한 시점이다. 개인적으로는 수술 후 암이 작게 재발한 환자들에게 권유하고 나머지는 병용요법이 대세인 시대가 될 것 같다는 생각이다.