메디칼타임즈=박상준 기자전 세계적으로 만성B형바이러스(HBV) 치료 기준이 완화되고 있다. 핵심은 간에서 HBV 만 검출되면 간수치(ALT, AST)에 상관없이 적극적으로 치료하라는 것이다. 이러한 기조는 간수치가 절대적 치료 기준이 될 수 없다는 여러 근거가 쌓이면서다. 이에 맞춰 일찌감치 유럽간학회(ESAL)가 바꿨고, 일본과 홍콩 그리고 중국도 가이드라인이 속속 업데이트됐다. 세계보건기구(WHO)도 올해 아태간학회(APASL)에서 가이드라인 개정을 발표했다. 이러한 일변도에 맞춰 우리나라도 바꿔야한다는 주장이 설득력을 얻고 있다. 아태간학회 운영위원회 임원(Executive Council Member)인 안상훈 세브란스병원 소화기내과 교수를 만나 가이드라인 변화가 주는 시사점을 들어봤다.아태간학회(APASL) 운영위원회 임원으로 활동하고 있는 세브란스병원 소화기내과 안상훈 교수가 올해 초 개정된 세계보건기구 만성B형간염 치료 가이드라인를 들어 보이며 소개하고 있다.Q. 세계보건기구(WHO)가 만성 B형간염에 대한 치료전략 수정안이 올해 일본서 열린 아태간학회에서 발표됐다. 전반적인 기조는 무엇인가?- 만성 B형간염 환자의 치료 확대를 위해 항바이러스 치료 시작 기준을 완화하였다. 적극적인 치료 없이 간염의 종식은 불가능하다는 취지하에 B형간염바이러스(HBV) 보유자 중 치료 대상자를 현행 8-15%에서 50%이상으로 끌어올려 HBV 전파를 막고 간질환으로 인한 사망률을 낮추기 위함이다. Q. 구체적으로 치료 기준이 어떻게 바뀌었는가? - WHO는 만성 B형간염 치료 개시를 위해 아래와 같은 네가지 기준을 제시했다.첫번째로 혈중 HBV DNA 또는 ALT 수준에 관계없이 F2 이상 유의미한 섬유증(APRI 점수 0.5 초과 또는 순간탄성측정법 7KPa 초과)이 있는 모든 사람을 치료 대상으로 제시했다. 간수치(ALT)가 정상이어라도 간섬유화 정도가 진행되었으면 항바이러스 치료를 개시해야 한다. 두번째로 혈중 ALT가 정상 상한치를 넘어서면서 혈중 HBV DNA 값이 2000 IU/mL 초과인 경우 모두 치료 대상이 됐다. 이전 치료가 필요한 HBV DNA 기준값 2만 IU/mL에서 1/10 수준으로 대폭 하향 조정됐다. 세번째로 HIV나 C형 간염, D형 간염과 같은 동시 감염자 뿐만 아니라 간암 또는 간경변의 가족력, 장기 스테로이드 사용 및 장기/줄기세포 이식으로 면역 억제가 필요한 자, 당뇨병 또는 지방간질환과 같은 합병증을 가진 자, 사구체신염이나 혈관염과 같이 간외 증상을 가진 자는 혈중 HBV DNA 또는 ALT 수치가 정상이라도 모두 치료해야 한다.마지막으로 HBV DNA 검사가 어려운 지역에서는 6-12개월에 걸쳐 2회이상 간수치가 비정상이면 항바이러스치료를 권고했다. 이를 통해 간질환의 진행, 특히 간암발생으로 인한 사망을 줄이고 치료자를 확대함으로써 B형간염 종식에 한발 더 다가갈 수 있다.많은 국가의 전문학회들이 만성B형간염 치료 가이드라인을 완화해 발표하고 있다. 핵심은 바이러스만 확인되면 간수치에 상관없이 치료를 권고한다는 내용이다.Q. 어린이, 청소년, 임신부 등도 변화가 있나? 약제부분의 변화도 있나? - 만성 B형간염이 있는 임신부를 포함한 모든 성인과 12세 이상의 청소년은 항바이러스 치료를 받도록 권고됐다.HBV의 주요 감염 경로 중 하나는 산모가 분만할 때 HBV가 신생아로 전파되는 주산기 감염이다. 따라서 HBeAg양성이거나 혈중 HBV DNA 수치가 20만 IU/ml 이상인 임신부에서는 비리어드(TDF) 치료가 필요하다. 초치료 약제는 기존과 같이 바라크루드(ETV)와 비리어드(TDF)가 추천되었고 골다공증이나 신기능 장애가 있으면 ETV와 베믈리디(TAF)가 권고됐다. Q. 가이드라인 변화의 이러한 배경은 무엇이고 어떤 기대효과를 예상하고 있나?- 적극적인 항바이러스 치료는 크게 두가지 효과를 기대할 수 있다. 첫번째로는 만성 B형간염이 간경변이나 간암으로 진행하는 것을 막아 환자의 생존율을 높인다. HBV는 종양바이러스로 간경변으로 진행되지 않은 상태에서도 간암이 발생할 수 있다. 이는 HBV가 간세포내 인간유전자에 끼어 들어가 유전적 변이를 일으키기 때문인데 최근에는 간수치가 정상이라도 적극적인 항바이러스 치료를 통해서 간암 발생이 억제되는 것이 실험적이나 임상적으로 확인되었다. 두번째로는 HBV 보유자라는 낙인을 없애 환자의 삶의 질을 높이고 HBV의 전파를 막을 수 있다. HBV 보유자들은 혈중 바이러스가 다른 사람에게 전파되지 않을까 항상 걱정하고 조심한다. 하지만 항바이러스 치료시에는 혈액내에서 바이러스가 검출되지 않아 가족이나 타인에게 감염력이 없고 좀더 자신감 있는 사회생활이 가능하다.Q. 이번 WHO 치료가이드라인 개정을 전 세계 국가는 어떻게 평가하고 있나? -  WHO는 그동안 저개발국가의 경제적 상황까지 고려해 기본적으로 꼭 필요한 치료기준을 제시해 왔다. 하지만 이번 HBV 치료가이드라인 개정은 상당히 파격적이다. 특히 간수치 정상인 경우에도 간질환 진행의 예방을 위해 적극적인 항바이러스 치료를 권고한 것은 조기 치료와 예방이 사회경제적 비용 절감에도 효과적인 것을 의미한다. 최근에 개제된 많은 논문들이 보여주는 증거에 근거해 세계 여러 국가들의 간전문가들은 WHO 치료 개정안에 동의하고 있다.하지만 전세계적으로 HBV 치료가이드라인의 개정은 더디게 진행되고 있어 한국을 포함해 아직도 혈중 HBV DNA 수치와 ALT 수치가 모두 높아야 치료가 허용되는 나라가 많다. 반면 중국에서는 ALT 수치와 상관없이 HBV DNA가 검출되기만 해도 항바이러스 치료를 권장하고 있어 가장 적극적인 치료가 이루어지고 있다.Q. WHO 가이드라인 개정을 국내에 적용하면 어떤 기대효과가 있나? - 전세계적으로 HBV 보유자 치료를 확대하고 있고 우리나라도 결국 간수치 정상이라도 혈중 HBV DNA가 검출되면 항바이러스 치료를 하는 방향으로 변화될 것이다. 하지만 임상 적용은 국내 HBV 치료가이드라인 개정과 함께 급여 확대에 대한 정부의 의지와 예산이 있어야 하므로 꽤나 시간이 걸릴 것으로 생각된다. 다행히 치료의 정당성은 인정되어 비급여 치료는 허용되고 있기 때문에 간암 예방을 위한 이상적인 치료를 위해서는 적극적인 항바이러스 치료를 하는 것이 필요하다.WHO 개정가이드라인에 따라 간수치 정상이라도 혈중 HBV DNA>2,000 IU/ml 이상일 때 항바이러스 치료를 하면 치료 5년째 간암발생율을 59% 감소시킬 수 있고 (Shim JJ, et al. Gut Liver 2016) 2035년까지 국내 간암발생을 43,300례 줄여 37,000 명의 생명을 구할 수 있다(Lim YS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2022).국내 가이드라인으로 치료를 하면 간암발행을 7% 밖에 줄이지 못하지만 최근 완화된 가이드라인을 적용하면 무려 59%의 간암 발생 위험을 줄인다는 보고가 있다.Q. 현시점에서 만성B형간염 감염자들이 해야할 과제는 무엇인가?- 적극적인 치료다. 이번 권고의 의미는 향후 만성B형간염을 치료에서 박멸로 가야한다 강력한 메시지를 담고 있다. 여전히 많은 감염자들이 치료를 받아야 하지만 증상이 없고, 비용이 든다는 이유로 외면하고 있다. 통계를 종합하면, 우리나라의 경우 전체 10명중 7명만 치료를 받고 있고, 3명은 방치되고 있다. 현재 50만명이 보험치료를 받고 있으므로 15만명이 더 병원을 와야 한다는 의미로도 해석이 가능하다. 앞서 강조했든 B형간염을 방치하면 간암으로 발전하고, 이로 인한 사회적 천문학적인 사회적 비용이 든다는 사실을 환자와 가족들이 인지해야 한다.Q. 보험기준 이외 영역으로 치료하면 약제비용 부담이 크지 않나?- 환자 상황에따라 다르겠지만 암발생을 예방한다는 차원에서 본다면 지금 치료부담이 크지 않다고 봐야한다. 항바이러스제는 현재 모두 오리지널 의약품의 특허가 끝나서 제네릭이 많이 나와 있다. 오리지널 기준 정당 약 3000원이면 1년 약제비가 약 110만원 가량 들고, 제네릭으로 처방하면 이보다 30%는 더 절감된다. 치료를 소홀이 하다 간암이 진단되면 치료 비용이 수 천만원이 들고, 병원으로 오가야하는 사회적 비용도 무시할 수 없다. 예방차원에서도 반드시 비급여 치료받는 것을 권고하고 싶다.Q. 만성B형간염 종식을 위해 정부와 학계에 하고 싶은 메시지는?- 우리나라는 1995년부터 신생아 필수 예방접종에 B형간염을 포함시켜 현재 젊은 층에서는 HBV 보유자가 매우 적다. 하지만 HBV는 완치되기 어렵고 고령환자가 증가함에 따라 HBV 보유율과 간암발생율은 여전히 높다. 정부에서도 만성 B형간염의 조기치료 중요성을 알고 있어 항바이러스제 급여 기준을 넓히고 있지만 이번 WHO 치료가이드라인 개정안에 맞춰 좀 더 적극적인 재정적 지원이 필요하고 대한간학회에서도 세계적인 추세에 맞춰 발빠른 HBV 치료가이드라인 개정이 요구된다.국내에서도 만성B형간염 치료기준을 완화하면 2035년까지 4만3000여명의 간암 발생을 예방하고 이로인해 최종적으로 약 3만7000여명의 환자를 살릴 수 있다는 보고가 있다.

메디칼타임즈=최선 기자세계보건기구(WHO)가 B형 간염(HBV)에 대한 전략을 수정했다.치료가 필요하다고 판단되는 의학적 기준을 대폭 완화해 치료의 문턱을 낮춘 것. 즉 치료자를 늘리지 않고선 간염의 종식은 불가능하다는 인식이다.B형 간염은 백신 및 국가예방접종사업으로 예방이 가능할 뿐만 아니라, 발생 후에도 항바이러스제 복용으로 합병증을 줄일 수 있지만 환자의 증가세에는 제동이 걸리지 않는 상황.각국 정부, 학계의 노력에도 불구하고 우리나라에서도 매년 환자가 증가하고 있으며, 2021년 기준 약 50만명이 만성 B형 간염 환자로 10년 전 대비 57.5% 증가했다.일본 교토에서 열린 2024 아시아태평양간질환연구회의(APASL)에서 공개된 WHO의 만성 B형 간염(HBV) 감염의 예방, 진단 및 치료에 관한 개정 지침을 정리했다.■WHO 인식 변화…'치료 환자 수'에 초점이번 지침은 2015년 만성 B형 간염 진단자의 치료 지침과 2017년 B·C형 간염 가이드라인의 HBV 관련 우선순위에 최신 근거를 반영한 것으로 검사 및 치료 접근성을 높이기 위해 치료 자격 확대에 초점을 맞추고 있다.치료가 필요한 유의미한 섬유증 및 HBV DNA 수치 기준을 대폭 완화한 만큼 현행 8~15%에 그치는 치료 가능 대상자가 최대 50% 이상으로 늘어날 수 있을 전망이다.WHO는 만성 B형 간염자 중 치료 대상자를 늘리기 위해 가족력 등 대폭 완화된 기준을 제공했다.HBV의 주요 감염 경로는 주산기감염(감염된 모체로부터의 감염), 오염된 혈액이나 체액에 의한 피부 및 점막을 통한 감염(수혈, 오염된 주사기에 찔리는 것, 혈액 투석, 침습적 검사나 시술 등), 성 접촉 등이 있지만 만성 B형 간염의 전 세계적인 부담의 대부분은 출생 직후 또는 모체 간 전염으로 발생한다.출생 이후 시기 적절한 B형 간염 접종 전략이 시행되며 모체 간 전염 감소에 상당한 진전이 있었지만 전 세계의 출생 후 예방접종 보장률은 절반에 그치고 특히 아프리카 지역은 20% 미만에 그치는 것으로 추산된다.WHO는 2024년 지침을 통해 HBV의 모체 간 전염을 예방하기 위해 치료 기준을 간소화하고 임산부의 항바이러스 예방 자격을 확대하는 등 총 11개의 항목을 제시했다.이어 임상 현장에서의 DNA 검사가 어려운 환경을 감안, 대안 성격의 검사를 제시하고 HBV 관련 질병 및 사망률의 주요 원인인 델타 병원체를 가진 동시 감염 검사 대상자 기준을 늘리는 등의 방안을 해결책으로 제시했다.■무엇이 바뀌었나…치료 적격자 50% 이상 확대 전망WHO는 각 항목마다 체계적인 검토 및 메타 분석 및 비용-효과성 분석을 수행해 권고 등급을 결정했다.2024년 지침의 주요 변화는 HBV 감염 산모에서 아이로의 전염을 예방하기 위해 임산부의 항바이러스 치료 등을 포함한 치료 적격성 확대, B형 간염 환자 중 치료가 필요한 대상자 기준 완화 등으로 요약된다.WHO는 만성 B형 간염자 중 치료 대상자를 늘리기 위해 네 가지 기준을 제공했다.먼저 HBV DNA 또는 ALT 수준에 관계없이 F2 이상 유의미한 섬유증(APRI 점수 0.5 초과 또는 순간탄성측정법 7KPa 초과)이 있는 모든 사람을 치료 대상으로 제시했다(권고 등급 강함, 근거 수준 중간. 섬유증 F4의 경우 APRI 1.0 초과 또는 순간탄성측정법 12.5 초과).이 권장 사항을 통해 B형 간염 항원검사(HBsAg) 양성인의 약 20~25%를 치료할 수 있다는 게 WHO의 판단.한편 치료가 필요한 HBV DNA 검사 수치도 대폭 하향 조정됐다.간세포 파괴 측정 지표인 혈중 ALT가 정상 상한치를 넘어서면서 HBV DNA 값이 2000 IU/mL 초과인 경우 모두 치료 대상이 됐다(권고 등급 강함, 증거 수준 높음). 이전의 치료 대상 기준값인 2만 IU/mL에서 1/10 수준으로 기준을 완화한 것.국내 만성 B형 간염 현황(대한간학회 만성 B형 간염 팩트시트 2023년 캡쳐).WHO는 기준 완화를 통해 HBsAg 양성인의 약 20~35%를 치료 대상자로 늘릴 수 있을 것으로 전망했다.HIV나 C형 간염, D형 간염과 같은 동시 간염자뿐 아니라 간암/간경변 가족력, 장기 스테로이드 사용 및 장기/줄기세포 이식으로 면역 억제가 필요한 사람, 당뇨병 또는 지방간질환과 같은 합병증을 가진 사람, HBV DNA 수치나 ALT 수준에 관계없이 사구체신염이나 혈관염을 가진 사람도 모두 치료 대상자 목록에 들어갔다(권고 등급 강함, 증거 수준 중간).이들은 HBsAg 양성인의 약 5~8%를 차지하고 있어 앞서 언급된 치료 대상 확대자를 모두 포함하면 최소 50% 이상이 치료 적격 대상자가 될 수 있다.기존의 엄격했던 기준에 부합하는 치료 적격자는 8~15%에 불과했다는 점을 감안하면, WHO는 B형 간염 종식이 '치료자 확대'에 달려있다고 본 셈.항바이러스 요법으로는 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)를 1차 요법으로 사용하라는 2015년의 기존 지침이 그대로 유지됐다.다만 새로운 지침은 테노포비르 단독요법이 어렵지만 기존의 항레트로바이러스약제를 저렴한 비용으로 접근 가능할 경우 대체 요법으로 테노포비르+라미부딘 또는 테노포비르+엠트리시타빈의 이중요법이 사용 가능하다고 제시했다.HBV의 주요 감염 경로는 감염된 산모의 혈액이나 체액을 통해 바이러스가 신생아로 전파되는 '주산기 감염'이라는 점에서 WHO는 모자간 감염 예방에도 무게를 실어줬다.HBsAg 양성이면서 HBV DNA 수준이 20만 IU/mL 이상 또는 HBeAg 양성인 임산부에게는 TDF 요법이 권장(권고 등급 강함, 증거 수준 중간)되고, HBV DNA나 HBeAg 검사를 모두 이용할 수 없는 환경에서는 DNA 수치 확인이 없어도 HBV 양성이면 TDF 요법을 사용토록 했다(권고 등급 강함, 증거 수준 중간).이어 WHO는 모든 신생아는 출생 시 접종을 포함해 최소한 3번의 B형 간염 예방 접종이 이뤄져야 한다고 제시했다.■엄격한 국내 치료 기준, WHO 기준 따라갈까WHO의 신규 지침은 공신력을 갖춘 국제 가이드라인이지만 각 국가별 보건의료환경, 의료 자원, 감염예방 전략 등에서 차이가 있기 때문에 일괄적으로 반영되는 구조는 아니다.다만 WHO가 간염 종식을 위해서는 세세한 치료 전략 수립보다는 치료 적격 환자 수 확대가 필요하다고 인식을 바꾼 만큼 다양한 학회들도 이를 반영할 것으로 전망된다.대한간학회의 2022년 진료 지침. WHO 개정 지침 대비 치료 대상자 기준이 상대적으로 엄격하다. 대한간학회의 2022년 만성 B형 간염 진료 지침은 면역관용기를 HBV DNA 1000만 IU/mL 이상으로, HBeAg 양성 면역활동기를 HBV DNA 2만 IU/mL 이상으로 규정하고 있다.항바이러스 치료가 필요한 대상자는 HBV DNA 2만 IU/mL 이상인 HBeAg 양성 간염 또는 HBV DNA 2000 IU/mL 이상인 HBeAg 음성 간염의 경우, ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우다.HBV DNA 2000 IU/mL 이상인 HBeAg 음성 간염의 경우에는 ALT가 정상 상한치 이내이면, 추적 관찰하거나 염증 및 섬유화 정도를 간생검이나 비침습적 방법으로 확인해 치료 여부를 결정할 수 있도록 했다.만성 B형 간염 환자이면서 간 관련 가족력만 있어도 치료 대상자로 본 WHO의 개정 지침에 비춰보면 국내 기준이 상대적으로 엄격해 치료 적격자를 늘리기 쉽지 않다는 판단이 가능하다.아시아태평양간질환연구회의(APASL)에 참석한 대한간암학회 관계자는 "예전 WHO의 지침에서는 환자 커버리지가 8~15%에 불과했다"며 "반면 이번 신규 업데이트를 통해 대상자가 50%에서 많게는 60%까지 늘어날 것으로 본다"고 밝혔다.그는 "HBV DNA 기준치를 대폭 완화했지만 여전히 ALT 수치는 정상 상한치 이상을 제시한 부분은 아쉬움이 남는다"며 "그럼에도 불구하고 개정 가이드라인 적용 시 더 많은 환자들이 치료를 받을 수 있어 질병으로 인한 부담이 줄어들 것으로 본다"고 밝혔다.그는 "DNA 테스트가 어려운 나라들의 상황을 고려해 DNA 대체 검사법을 제시한 부분도 흥미롭다"며 "치료 환자 확대가 간염 종식에 중요하다는 인식을 반영해 국내 치료 환경도 개선되길 희망한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자면역억제제나 항암제 등을 사용할때 B형 간염 재활성화를 막기 위해 활용하는 예방적 항바이러스제 요법이 일정 부분 효과를 보이는 것으로 나타났다.효과와 안전성, 투여 시기와 기간 등을 놓고 수많은 논란이 있었지만 국내에서 이뤄진 무작위 대조 임상 연구를 통해 마침내 결론이 나온 셈이다.B형 간염 완치자를 대상으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과와 안전성, 최적 기간을 규명한 연구가 나왔다.오는 7월 10일 Journal of korean medical science에는 B형 간염 완치자를 대상으로 하는 항바이러스제 요법의 효과와 안전성을 분석한 연구 결과가 게재될 예정이다.현재 B형 간염은 치료제의 발달로 인해 바이러스를 거의 완전히 억제할 수 있다는 점에서 사실상 완치가 가능한 것으로 평가받고 있다.하지만 문제는 면역억제제나 항암제 등을 사용할 경우 완치된 환자라 하더라도 바이러스가 재활성화될 수 있다는 것.이로 인해 의학계에서는 이러한 재활성화를 막기 위해 면역억제제나 항암제를 써야 하는 B형 간염 완치 환자에게 예방적 항바이러스제 요법을 권고하고 있다.그러나 아직까지 이에 대한 명확한 근거가 부족하다는 점에서 이러한 예방적 항바이러스제 요법을 두고도 아직까지 논란이 많은 상태다.일부 가이드라인에서는 6개월이나 12개월 동안 예방적 항바이러스제 요법을 진행해야 한다고 명시하고 있는 반면 일부 지침에서는 효과와 안전성이 부족한 만큼 면밀한 모니터링을 권장하고 있는 이유다.또한 대체적으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과에 대해서는 인정하지만 투여 기간을 놓고도 의견이 분분한 상태다.서울대 의과대학 김윤준 교수가 이끄는 연구진이 국내 환자들을 대상으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과와 안전성, 기간에 대한 연구를 진행한 배경도 여기에 있다. 실제로 예방 요법이 효과가 있는지, 또한 얼마나 투여해야 효과가 있는지를 확인하기 위해서다.이에 따라 연구진은 B형 간염이 완치된 후 리툭시맙 기반 화학요법을 받은 환자 90명을 투여 기간별, 요법별로 무작위 배정해 그 효과를 분석했다.그 결과 예방적 항바이러스제 요법은 분명한 효과를 가지고 있었다. 투여군 중에서 B형 간염이 재발한 환자가 최대 6%가 되지 않았기 때문이다.그렇다면 이러한 효과는 얼마나 약을 먹어야 나타나는 것일까. 연구진은 오히려 이 부분에 집중했다. 현재 많은 가이드라인에서 6개월, 12개월, 18개월 등 투여 기간을 다양하게 제시하고 있기 때문이다.일단 ITT(Intention to treat) 분석시 B형 간염 재활성화는 6개월군에서 43명 중 1명(2.3%)가 나타났다. 또한 12개월 그룹에서는 41명 중 2명(4.9%)가 발생했다. 각각 중앙값은 13.3개월과 13.7개월이었다.ITT 분석은 무작위 배정을 한 상태 그대로 대조군과 비교하는 무작위 대조 임상 시험에서 가장 널리 쓰이는 분석법이다.연구 완료자를 대상으로 하는 PP(Per protocol) 분석에서도 경향은 일관되게 나타났다. B형 간염 재활성 비율을 보자 6개월군에서 18명 중 1명(5.6%), 12개월 그룹에서 13명 중 1명(7.7%)으로 집계된 것. 각각 중앙값은 13.3개월과 9.7개월이었다.PP 분석을 진행한 배경은 중도 탈락자 등이 많았기 때문이다. 실제로 총 2년간의 연구 기간 동안 무작위 배정된 환자 중 3명이 리툭시맘 요법 자체를 포기했고 3명은 예방적 항바이러스제를 투여받기 전에 연구 동의를 철회했다.또한 33명의 환자가 추적 관찰에서 제외됐고 16명의 환자가 중간에 동의를 철회했으며 4명의 환자가 사망했다.B형 간염 재활성화의 누적 발생률은 ITT 분석과 PP 분석에서 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(각각 P=0.502 및 0.795). 이상 반응 발생률 또한 마찬가지로 두 그룹간 차이가 나타나지 않았다(각각 P=0.193 및 0.999).연구진은 "이번 연구는 리툭시맙 기반 화학 요법 완료 후 예방적 항바이러스제의 투여가 효과적이며 특히 6개월간의 투여만으로 충분한 효과를 낸다는 것을 보여준 최초의 다기관, 무작위 연구"라며 "B형 간염 완치자의 재활성화를 예방하기 위한 최적의 접근법을 보여준 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자국내 간염 중 가장 많은 비중을 차지하는 B형 간염은 만성 환자가 40만 명에 달한다고 알려졌다. 전체 인구의 3% 정도가 B형 간염 바이러스를 갖고 있다.국가검진항목에 B형 간염이 포함되면서 검진율이 높아졌지만, 여전히 30%가량은 본인이 감염 사실을 인지하지 못하고 있는 것으로 추정된다. 감염 사실을 알고 있어도 방치하는 경우가 많아 관리의 필요성이 강조된다.민지원 원장대구 범물경대연합내과 민지원 원장은 "B형 간염 보균자라면 6개월마다 주기적인 검사를 받아 바이러스 증식이 활성화하고 있는지 여부를 체크할 필요가 있다. 치료가 필요하다면 꾸준히 약을 먹는 것도 중요하다"고 말했다.민 원장에 따르면 매년 약 2만명이 간 질환으로 사망하는데, 그 중 절반 이상이 만성 B형간염이 원인이다. 특히 사회활동이 가장 활발한 40~50대 남성들의 주요한 사망원인으로도 꼽힌다.B형 간염은 음식이나 식기를 통해서는 거의 전염되지 않지만, 모계 수직감염이어서 B형 간염 보균자 산모의 자녀는 감염이 된다. 수평 감염으로는 혈액이나 체액을 통한 전염이 있다.국내는 수직 감염이 대부분을 차지하며, 이 외에도 B형 간염 환자와의 성접촉, 비위생적인 시술(문신, 침, 피어싱 등), B형 간염 환자와의 면도기, 칫솔 공유로 전염되는 사례들이 있다.민 원장은 "국내 수직 감염 비중이 높은 만큼 가임기 여성이 40세 전 검진으로 감염 여부를 확인한다면 수직감염을 충분히 예방할 수 있다. 다행히 국가검진에 B형 간염이 포함되면서 10년 전과 달리 본인이 인지하고 있는 비율이 크게 올랐다"라며 "간암 가족력이 있거나 간수치가 정상 범위를 넘어가는 등 위험인자가 있는 사람들도 검사를 받아볼 필요가 있다"고 설명했다.수직 감염을 특히 주의해야 하는 이유는 신생아 감염 시 90% 이상이 만성 간염으로 진행되기 때문이다. 만성 간염으로 번지면 1년 이내 5%, 5년 이내 23%가 간경변으로 이어진다. 간경변은 간이 딱딱하게 굳어 기능을 상실한 상태로 치료를 받더라도 진행을 막을 뿐 정상 상태의 간으로 회복하기 힘들다.이와 함께 민 원장은 "비증식 바이러스라면 대부분 양호한 경과를 보이기 때문에 특별한 치료를 받지 않아도 되지만, 약 20%에서는 면역활동기, e항원 음성 간염 등으로 재활성화와 비활성화를 반복하면서 간경변증으로 진행될 수 있기 때문에 비증식기여도 주기적인 검사는 필수"라고 강조했다.만약 만성 B형 간염으로 진단을 받았다면 3~6개월마다 검진을 받는 것이 매우 중요하다. 간암은 2~3달 내에도 종양 크기가 두 배로 커질 수 있어서다.민지원 원장치료가 필요한 환자들이라면 꾸준함이 강조된다. 약물 치료제는 바이러스 억제 효과가 뛰어나지만, 근본적으로 바이러스를 제거하지는 못한다. 치료를 중단했다가 2년 이내 B형 간염이 재발한 사례도 50%에 달했다. 그 중 절반가량은 간염이 심하게 악화됐다.민 원장은 "B형 간염 치료는 약물마다 효과나 부작용, 내성 발생률, 재발 가능성 등에 차이가 있어 기저질환 등 환자 상태에 따라 적절한 치료법을 결정하게 된다"며 "최근에는 테노포비르 알라페나미드(TAF, 제품명 베믈리디)를 초기부터 쓰는 쪽에 무게가 실리고 있는데, 테노포비르 디소프록실(TDF, 제품명 비리어드)은 골다공증 이슈가 있기 때문이다"고 설명했다.끝으로 그는 "최근에 나온 약제들은 내성발생률도 적고 부작용도 개선돼 B형 간염도 완치는 어렵지만 꾸준히 약을 복용한다면 충분히 관리 가능한 질병이 될 것"이라고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자대한간학회가 만성B형간염 진료 지침 개정을 진행하면서 향후 테노포비르 알라페나미드(TAF, 상품명 베믈리디)로의 세대 교체가 가속화될 전망이다.테노포비르 디소프록실(TDF, 상품명 비리어드) 대비 신장, 뼈 독성 문제에서 상대적으로 자유로운 TAF를 전진 배치한 데다가, 현행 TDF에서 TAF로의 처방 스위칭이 쉽지 않다는 점을 감안하면 초기부터 TAF 처방하는 쪽에 무게가 실린다.최근 간학회가 만성B형간염의 지침 개정 방향을 공개하면서 TAF로의 간염치료제 세대 교체가 가속화될 것이란 전망이 나오고 있다.베믈리디정지침 상 항바이러스제는 엔테카비르, 테노포비르, 베시포비르 중 자유롭게 선택이 가능하다. 관건은 TDF의 반감기가 짧아 고용량인 300mg를 복용해야 활성 효과를 얻을 수 있다는 점. 용량에 비례해 신장/뼈 독성이 증가할 수 있는 반면 반감기를 늘린 TAF는 25mg만으로도 비슷한 효과를 낼 수 있어 신장/뼈 독성 위험이 적다.간학회는 이런 부분을 반영, 지침 개정안에 신기능 감소나 골대사질환 위험군에 대한 TAF의 사용 범위를 넓혔다.기존 지침은 eGFR이 15 이상인 경우에만 TAF를 쓸 수 있었지만 개정 지침은 15 미만이라도 투석을 한다면 사용할 수 있다고 권고했다.장재영 대한간학회 의료정책이사는 "현행 TDF를 쓰다가 TAF로 처방 스위칭이 쉽지 않다"며 "TAF로 스위칭을 하려면 신장이나 골다공증 악화 소견 등을 첨부해야 하는데 본인 역시 신장내과와 협진을 통해 그렇게 하고 있다"고 말했다.그는 "신장이나 뼈 쪽에서 증상 악화를 확인한 후에 스위칭을 하면 늦은 감이 있다"며 "예방적 차원에서 TAF로 변경이 쉽지 않은 만큼 의료진 입장에선 처음부터 TAF를 쓰는 편이 수월하다"고 밝혔다.해외에서 TDF, TAF 사용에 따른 부작용 발생 가능성이 수 차례 확인된 만큼 간학회는 국내 환자를 대상으로 한 임상을 통해 쐐기를 박는다는 계획이다.최근 간학회는 '만성 B형간염 환자에서 TDF와 TAF 사용에 따른 골다공증성 골절의 발생 위험률 비교'를 학술연구비 지원과제로 선정하고 연구를 추진키로 했다.장재영 이사는 "과거 가이드라인 개정위원장을 할 때 살펴본 바 간경변증 관련 국내 데이터가 많지 않았는데 이는 다른 간 질환들에서도 마찬가지"라며 "만성 B형간염 환자에서의 약제 처방에 따른 골절 발생 위험률 비교 연구는 해외 데이터가 아닌 국내 환자를 대상으로 리얼월드데이터를 ㅅ분석하기 위해 기획됐다"고 말했다.그는 "국내 환자에 대한 데이터들이 쌓이면 확실히 초기 약제 선택에 대해 영향을 줄 것으로 본다"며 "간염 치료제는 장기간 복용해야 하고 간염 환자들의 고령화, 복용편의성 강화 추세 등을 고려하면 의료진의 약제 우선 순위나 처방 선호도가 변할 수밖에 없다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자만성B형간염의 지침 개정 방향이 공개됐다. 무증상에 간 수치가 정상인 면역관용기에는 치료를 권고하지 않았지만 개정안은 간섬유화 정도에 따라 치료를 고려할 수 있다는 단서 조항을 달았고, 신장/뼈 독성에서 상대적으로 자유로운 테노포비르 알라페나미드(TAF)를 eGFR 15 미만 투석 환자에 사용할 수 있게 비중을 높였다.23일 온라인 춘계학술대회를 개최한 대한내과학회는 '만성B형간염 진료 지침 업데이트 및 향후 전망' 세션을 마련하고 대한간학회가 진행중인 개정 방향에 대해 공개했다.B형 간염은 어떤 단계에서든지 간암으로 진행할 수 있고 특히 최근엔 증상이 없고 간 관련 지표가 정상인 면역관용기에도 간암으로 진행할 수 있다는 보고들이 나오고 있다. 이에 개정안은 초기 평가 시 간암 동반 여부 검사 및 면밀한 모니터링을 주문했다.치료 여부의 결정은 ▲간질환의 진행 정도를 확인하기 윈한 섬유화 평가 ▲바이러스 증식 정도를 확인하기 위한 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 검사 ▲간 손상 동반 여부를 확인하기 위한 ALT 검사를 기반으로 한다.LC가 있으면 대부분 치료를 시작해야 하지만 만성간염만 있는 경우는 ▲면역관용기 ▲면역활동기 ▲면역비활동기 상황에 따라 접근법이 달라진다. 이 단계에 해당하지 않는 환자들은 그레이존에 속하는데 규모는 환자의 약 30%인 것으로 추산된다.23일 윤준식 인제의대 교수가 만성B형간염 진료 지침 개정 방향을 공유했다.윤준식 인제의대 내과 교수는 "면역관용기는 HBeAg 항원이 양성이고 DNA 수치는 굉장히 높지만 염증은 일어나지 않아서 ALT는 정상이며, 섬유화나 염증은 없는 상태"라며 "이런 경우 치료를 하지 않고 모니터링을 하게 된다"고 말했다.그는 "하지만 나이가 30~40세 이상이거나 HBV DNA가 10⁷ IU/mL 미만 또는 ALT 정상 상한치의 경계에 있으면 간섬유화 평가가 필요하다"며 "면역관용기의 치료 필요성에 대해선 논의가 진행중이지만 미국, 유럽은 연령에 따라 치료 권고하기도 한다"고 설명했다.연령 별 HBeAg이 소실되는 시기에 따라 LC 진행 위험도는 변한다. 고령에 접어들어 늦게 혈청 e항원이 소실될 수록 LC 위험도는 증가하는데 30세 미만에선 1.1%, 30대에선 4.1%지만 40대와 50대 이상은 각각 27.3%, 33.3%로 껑충 뛴다.국내 개정 지침은 면역관용기 추정 환자 중 정상 ALT를 보이더라도 연령이 30~40세 이상이거나 혈청 HBV DNA가 10⁷ IU/mL 미만인 경우, 또는 ALT가 정상 상한치의 경계에 있으면 간섬유화(간생검 또는 비침습적 방법) 정도를 평가하라고 제시했다. 이어 간섬유화 소견이 있다면 치료를 고려할 수 있다(B2).윤준식 교수는 "가이드라인에 반영되진 않았지만 나이에 따라 접근을 세분화할 수 있다"며 "면역관용기 환자 중 30세 미만에선 모니터링을, 30대인 경우 비정상 ALT 수치, HBV DNA 점진적 감소, 섬유화 진행에서 하나 이상의 소견이 있으면 치료를 고려하고, 40대 이상은 치료를 고려할 수 있다"고 덧붙였다.이어 면역비활동기 단계 역시 모니터링이 강조됐다.윤준식 교수는 "혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 미만이며 ALT가 정상 상한치 이내이고, 임상적으로 유의한 간섬유화의 증거나 없는 비활동기는 치료 대상이 되지 않는다"며 "개정 지침은 여기에 모니터링 및 치료 가능 조항을 추가했다"고 밝혔다.면역비활동기에는 치료 대상이 아니었지만 2022년 개정안은 "혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 미만이더라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 경우 치료를 고려할 수 있다"는 부분을 신설했다.LC로 진행된 환자는 대부분 치료를 시행해야 한다. 현행 보험 기준은 HBV DNA가 2000 IU/mL 이상인 경우 치료를 하고, 미만인 경우 모니터링을 하도록 규정했다. 비대상성간경변증의 경우 HBV DNA가 검출되면 치료하라고 권고한다.개정 지침은 혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 이상인 대상성간경병증의 경우 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작(A1)하고, 2000 IU/mL 미만이더라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작(B1)하도록 권고했다.윤준식 교수는 "개정안은 미국, 유럽 지침도 LC 환자에서 HBV DNA가 검출되기만 하면 치료하라고 권고한 것과 그 내용이 같다"며 "보험 기준은 대상성간경병증은 HBV DNA 2000 IU/mL 이상으로 설정돼 있지만 향후에는 기준이 더 넓혀질 것"이라고 전망했다.항바이러스제는 엔테카비르, 테노포비르, 베시포비르 중 하나를 선택하면 된다. 테노포비르 디소프록실(TDF)은 반감기가 짧아 300mg를 복용해야 활성 효과를 얻을 수 있는데 용량에 비례해 신장/뼈 독성이 증가할 수 있다. 반면 테노포비르 알라페나미드(TAF)는 25mg으로도 비슷한 효과를 낼 수 있어 신장/뼈 독성 위험이 적다. 개정안은 신기능 감소나 골대사질환 위험군에 대한 약제 선택 기준을 제시했다.기존 지침은 eGFR이 15 이상인 경우에만 TAF를 쓰라고 했지만 개정 가이드라인은 15 미만이라도 투석을 한다면 사용할 수 있다고 권고했다. TDF은 투약 시 eGFR이 감소하지만 TAF는 eGFR의 감소가 거의 없고 이미 발생한 뼈 독성 문제도 회복시킬 수 있다는 보고가 최근 나온 바 있다.윤준식 교수는 "고형암과 림프종 또는 류마티스질환 등으로 항암치료 또는 면역억제제 치료를 받은 환자를 대상으로 한 후향 연구에서 엔테카비르 군와 TAF 군은 유사한 HBV DNA 감소 효과 및 유사한 HBV 불검출률을 보였다"며 "신기능 저하 측면에서도 유의한 차이가 없었다"고 설명했다.이어 "따라서 TAF도 예방효과가 좋고 안전한 약제로 고려될 수 있다"며 "베시포비르는 향후 데이터가 필요하지만 약제의 특성을 고려할 때 특히 신기능 감소나 골대사질환이 있거나 질환의 위험이 있는 경우 예방적 항바이러스 치료제로 엔테카비르, TAF, 또는 베시포비르가 상대적으로 안전한 선택일 것으로 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "만성 B형간염 환자 중 고령화로 신장질환 등 동반질환 관리가 필요한 환자가 늘어나고 있다. 만성 B형간염은 지속적인 치료가 필요한 만큼 장기적인 관점에서의 안전성에 대한 중요성도 커지고 있다." 국내 만성 B형간염 환자 평균 연령은 2007년 46.9세에서 2016년 52.3세로 크게 증가하며 고령화가 진행되고 있다. 환자의 평균 연령이 높아짐에 따라 환자들의 신체 장기의 나이도 높아진다는 의미. 실제 국내에서 진행된 연구 결과에 따르면 민성 신장질환, 골다공증 등 동반질환을 호소하는 환자도 늘어나는 추세에 있다. 결국 이러한 환자의 변화는 의료진이 만성 B형간염 치료 시 고려해야할 부분이 보다 더 늘어났다는 의미이기도 하다. 권정현 교수. 인천성모병원 소화기내과 권정현 교수(대한간학회 전산정보이사) 역시 임상현장에서 만성 B형간염 환자 중 타질환이 동반된 환자가 늘어나는 추세를 보이고 있다는 평가. 이에 따른 환자의 치료와 치료제 선택에 대한 변화도 있다고 밝혔다. 권 교수는 "만성 B형간염 환자 특성상 지속적으로 진료를 하기 때문에 환자 고령화에 따라 당뇨나 고혈압 등의 동반율도 높아지는 것 같다"며 "동반질환 유병률이 높아지면서 항바이러스 치료 시작시점을 결정하는데 더 많은 주의를 기울이고 있다"고 말했다. 가령 만성 B형간염 환자가 치료를 시작할 때 B형간염바이러스(HBV) DNA, 간수치 등 여러 고려사항이 있는데 동반질환을 보유한 B형간염 환자의 간수치가 상승하는 경우 그 원인이 바이러스 활동성이 아닌 동반질환 때문일 수도 있어 이를 고려한 치료 시작을 결정해야 된다는 것. 현재 만성 B형간염 환자의 주요 치료제 옵션 중 하나는 비리어드(성분명 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, TDF)다. 권 교수는 앞서 언급한 바와 같이 만성 B형간염 치료가 연속성이 있는 만큼 환자의 복용순응도에 초점을 맞춘 접근을 하고 있다고 강조했다. 권 교수는 "환자들에게 치료제를 평생이 아닌 항원이 소실될 때까지 복용이 필요하다고 설명하고 있다"며 "B형간염은 복약순응도가 중요한 질환이기 때문에 치료제를 간에 주는 비타민 개념으로 설명하며 복약순응도를 높이는 지도를 하고 있다"고 밝혔다. 그는 이어 "같은 맥락에서 임의로 치료제 복용을 중단하지 않도록 각별한 주의를 당부하고 있다"며 "약제는 초치료 약제로 권고되는 약제 중 환자의 기저질환이나 신기능 및 골밀도 등에서 리스크를 고려해 처방하고 있다"고 전했다. 비리어드가 국내에 급여 출시된 지도 8년여가 지난 시점으로 임상현장에서는 후속 치료제인 베믈리디(성분명 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염, TAF)라는 의료진이 선택할 수 있는 하나의 옵션이 늘어난 상황이다. 이와 관련해 지난 5월 대한간학회 춘계학술대회에서는 B형간염 환자의 장기 치료의 안전성과 고령화에 따른 동반질환 관리의 필요성에 대한 논의가 있었다. 당시 발표자가 언급했던 부분은 비리어드에서 베믈리디로의 교차투여로 비리어드가 장기간 복용시 신기능 저하와 골밀도 감소 발생 가능성이 있어 비리어드에서 염을 바꾼 베믈리디가 이전의 안정성 문제와 용량 면에서 강점을 보인 만큼 고민이 필요하다는 의견. 이에 대해 권 교수는 "아직 B형간염 완치 제제가 출시되지 않은 현재, 대부분의 만성 B형간염 환자들은 매우 오랜 기간 동안 항바이러스제를 복용해야 한다"며 "만성 B형간염 환자의 장기적인 치료 안전성 이점 측면에서 베믈리디를 초치료 환자에게 우선 사용하고 있다"고 밝혔다. 최근 경구용 항바이러스제제(OAV)들은 대부분 좋은 효능을 가지고 있지만 TAF가 다른 OAV 약제들과 유사한 효능을 보이면서도 신기능 및 골밀도에 대한 안전성이 개선됐다는 점은 환자에게 도움이 될 수 있다는 시각이다. 현재 베믈리디 교체투여 급여기준은 두 가지가 있는데, 사구체 여과율(eGFR)이 60ml/min/1.73m2 미만일 때와 골밀도 검사 결과 골밀도 수치(T-score)가 -2.5 이하로 나오는 경우다. 하지만 일반적으로 살펴보는 GFR 값과 달리 만성 B형간염 환자 대상으로 골밀도 검사가 적극적으로 시행되고 있지 않다는 제한점이 있다는 게 권 교수의 설명이다. 권 교수는 "골밀도 검사 급여 기준이 골다공증을 유발할만한 약제를 복용 중이거나 3개월 이상 투여 계획이 있는 경우 시행할 수 있다"며 "하지만 골다공증 유발 가능 약물 중 TDF가 포함된다는 점을 많이 알고 있지 않아 만성 B형간염에서 골밀도 검사가 적극적으로 시행되지 않고 있다"고 말했다. 즉, 베믈리디가 골밀도의 수치가 경우 후 급여기준에 해당하는 결과가 나오면 교체투여가 어렵지 않지만 이를 판단하기 위한 기준인 검사자체가 적다는 것. 그는 이어 "만일 TDF를 복용 중인 환자가 골밀도 감소 위험이 있는 그룹일 경우 의료진의 정확한 판단 및 환자 본인의 관심과 함께 골밀도 수치(T-score)의 모니터링이 필요하다"고 언급했다. 그럼에도 의료진 입장에서 치료할 수 있는 치료제 옵션이 늘어났다는 것은 고무적인 상황. 권 교수는 향후 B형간염의 치료와 관련해 자연 경과 4가지 단계인 '면역관용기, 면역활동기, 면역비활동기, 면역탈출기' 중 어느 단계에도 포함되지 않아 치료 시작 시점이 구체화 되지 않은 그레이존(gray zone) 환자에 대한 연구의 필요성을 강조했다. 그는 "최근 연구에 따르면 치료 개시가 권고되지 않은 환자에게 항바이러스 치료를 조기에 하면 간경변 등의 이환을 예방하거나 늦추는 것으로 나타났다"며 "만성 B형간염 치료도 최근 맞춤형 치료 트렌드에 맞춰 환자 개별적인 요소를 고려한 치료 시작과 급여기준 변화가 있어야 된다고 본다"고 말했다. 끝으로 권 교수는 "여전히 항바이러스 치료제를 사용할 수 있는 보험급여기준 바로 아래 위치한 환자들이 많다"며 "의료진의 판단 하에 치료가 필요하다고 판단될 시 더 많은 환자들이 알맞은 약제로 급여 걱정 없이 치료될 수 있기를 바란다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 길리어드 사이언스의 에이즈 치료제 '빅타비'가 4년 장기 추적 연구에서도 바이러스 억제 효과를 확인했다. 빅타비 로고 길리어드 사이언스(이하 길리어드)는 지난 18일 개최된 제 11회 국제에이즈학회에서 치료 경험이 없는 성인의 HIV 치료제로 빅타비(빅테그라비르 50mg/엠트리시타빈 200mg/테노포비르알라페나미드 25mg)를 평가한 Study 1489 및 Study 1490 3상 임상의 48주 연구 통합 분석 결과를 발표했다고 밝혔다. 4년에 걸친 두 임상의 추적조사(192주)에서 빅타비로 치료를 시작한 환자 중 바이러스 수치 미검출 수준(HIV-1 RNA 50c/mL 미만)을 유지한 군이 99%인 것으로 확인됐다. 또 48주 동안 빅타비로 치료받은 환자에서 성분에 대한 치료 관련 내성은 나타나지 않았다. 이와 함께 길리어드는 BRAAVE 2020 Study 3상 연구 결과를 포함해 빅타비에 관한 추가 데이터를 발표했다. BRAAVE 2020 Study 3상 연구는 스스로를 흑인, 아프리카계 미국인으로 인식하고 있는 바이러스 억제 상태의 성인 HIV 감염인을 대상으로 하는 여러 치료요법에서 빅타비로 전환한 후 특정 치료 반응을 평가하는 연구다. 참가자 495명은 2:1 비율로 무작위 배정돼 최대 72주 동안 빅타비 공개 치료로 전환 하거나(330명), 2종의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTIs)와 추가 약제로 표준치료를 24주 동안 유지한 후 빅타비로 스위치해 최대 48주 동안 치료(165명)를 받았다. 연구 결과, 72주차에 연구 시작과 동시에 빅타비로 전환한 참가자의 99%가 연령 및 출생 시 성별과 무관하게 바이러스 수치 미검출 수준을 유지했다. 이번 결과는 만 65세 이상 바이러스 억제 상태의 HIV 감염인과 바이러스 억제를 달성한 아프리카계 미국인 대상 3상 임상의 장기 데이터와 더불어 치료 이력, 성별, 인종 혹은 연령을 포함해 다양한 HIV 감염인에서 빅타비의 높은 내성 장벽 및 지속적인 효능을 보여줬다는 평가다. 퀸메리 런던대학교 HIV 연구 책임 클로에 오킨 교수는 "전 세계적으로 성인 HIV 감염인 수가 증가하고 아프리카계 성인의 경우 영향은 상대적으로 더 받으면서 임상연구는 소외돼 있다"며 "이번 장기 데이터는 빅타비가 다양한 HIV 감염 인구의 치료 관련 수요를 충족하는데 기여할 수 있다는 점을 잘 보여준다"고 설명했다. 이밖에도 길리어드는 젠보야(엘비테그라비르 150mg/코비시스타트 150mg/엠트리시타빈 200mg/테노포비르 알라페나미드 10mg, E/C/F/TAF) 혹은 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) 기반 요법에서 빅타비로 전환한 만 65세 이상의 HIV 감염인(86명)이 참여한 3b상 공개 임상연구의 장기 데이터를 발표했다. 젠보야(엘비테크라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포리브알라페나미드) 혹은 테노포비르 디소프록실 프마르산염(TDF) 기반 요법에서 빅타비로 전환한 만 65세 이상 환자의 장기 데이터도 이날 발표됐다. 분석에 따르면 참가자 74%(64명)가 96주차에 높은 비율로 바이러스 억제를 유지했다. 96주까지 바이러스학적 실패 또는 내성 발현은 나타나지 않았다. 또 3상 임상연구(Study 1844)에서 빅타비는 기존 치료요법에서 전환했을 때 안전성과 비열등성을 입증했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 만성 B형간염을 보다 효율적으로 관리하기 위해서 비용효과성 측면의 접근이 필요하다는 시각이 제시됐다. 비용효과성이 높게 나타난 B형간염 환자들에 대한 치료 기준 확대를 통해 개인적·국가적 치료 부담을 감소시킬 수 있다는 게 전문가의 의견이다. 지난 13일 개최된 'The Liver Week 2021'에서 장기적인 관리가 필요한 만성 B형간염 치료의 방향성이라는 화두를 두고 학계의 폭넓은 논의가 이뤄졌다. 당시 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수는 연구발표를 통해 만성 B형간염 환자의 보험급여 확대와 치료환경 개선의 필요성을 강조했다. 임 교수는 국내 B형간염 환자들의 코호트 분석을 통해 치료의 필요성 및 비용효과성을 분석했다. 먼저 임 교수는 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자 3624명을 대상으로 실시한 한국 코호트 연구 결과를 통해 비용효과성을 분석했다. 그에 따르면 평균 4.6년(중앙값)의 추적관찰기간 동안 161명(4.4%)의 환자에서 간암이 발병했다. 또한 161명 환자를 대한간학회와 아시아태평양간학회(APASL), 미국간학회(AASLD), 유럽간학회(EASL)의 치료 기준에 따라 분류했을 때 기준에 포함되지 않아 치료를 받지 못하고 간암이 발생한 비율이 각각 64%, 46%, 33.6%로 나타났다. 이밖에도 간경변이 없는 e항원(HBeAg) 양성 환자대상 연구에서, ALT 수치가 정상 범위를 보여 항바이러스 치료를 시작하지 않은 환자군의 10년간 간암 누적발생률과 간이식 위험·사망률이 치료를 시작한 환자군 대비 각각 2.54배, 3.38배 높은 것으로 확인됐다. 즉, 국내 B형간염 치료 기준 및 급여 기준을 확대를 통해 간암 예방에 기여하고 국가적인 부담을 감소시킬 수 있음을 입증한 것이라는 게 임 교수의 설명. 임 교수는 "국내 B형간염 환자 대다수가 진료 가이드라인에 포함되지 않아 간암 및 질병 진행에 대한 위험이 높은 상황"이라며, "비용효과성이 매우 높은 대상에 항바이러스 약제 보험급여 기준에도 반영하는 것이 필요하다"고 강조했다. 리버위크 당시 발표 모습. RWD 기반 B형간염 'ALT 수치 조기 정상화' 재조명 이와 함께 리버위크에서는 캐나다 토론토대학교 의과대학 해리 얀센 교수는 캐나다에서 진행한 TDF 및 TAF 관련 RWD를 공개하며 ALT 수치 정상화의 조기달성을 통해 장기 예후 개선의 효과와 필요성이 제시됐다. 먼저 임상시험 108, 110의 데이터에서 TAF 치료군은 96주 시점에서 ALT 수치 정상화 도달률이 TDF 치료군 대비 높게 나타났다. 2년차(96주) 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자 비율은 Central Labs 기준으로 TAF 치료군 75%, TDF 치료군 68%로 조사됐고 AASLD 기준에서는 각각 52%, 44%로 확인됐다. 이 같은 결과는 TAF 치료군에서 TDF 치료군 대비 ALT 수치 정상화 도달률이 높게 나타났다는 게 해리 교수의 설명. 또한 ▲5년차(240주) 시점에 ALT 수치 정상화 도달 환자 비율은 TAF 치료군에서 76% ▲TDF 복용 2년차(96주)에 TAF로 전환한 환자군에서 74% ▲3년차(144주)에 TAF로 전환한 환자군에서 76%로 세 그룹 모두 높은 ALT 수치 정상 도달률을 보였다. 아울러 해리 얀센 교수가1개 기관에서 1년 이상 TAF를 복용한 초치료 환자 33명과 TDF‧ ETV 치료에서 TAF로 스위칭한 환자 143명을 대상으로 분석한 RWD에서도 TAF가 TDF대비 ALT 조기 정상화 도달률이 높게 나타났다. TDF에서 TAF로 전환한 환자군의 비교분석 결과, TAF 초치료 환자군이 TAF로 전환한 환자군 대비 ALT 수치가 낮게 나타났다. 또 TDF 복용 중에 이미 ALT 수치가 정상 범위에 도달했더라도, TAF로 전환 시 ALT 수치가 더 내려가는 것이 확인됐다. 해리 교수는 "만성 B형간염 치료의 궁극적인 목표는 간암 발생과 사망 위험을 줄이는 것"이라며 "ALT 수치를 조기에 정상화시키는 것이 그러한 위험을 감소시키면서 지속적으로 B형간염을 관리할 수 있는 핵심"이라고 강조했다. 그는 이어 "이번에 공개된 데이터에서도 TAF는 TDF 대비 비열등한 항바이러스 효능을 유지하면서도 더 높은 ALT 수치 정상화 도달률을 보였다"며 "향후 B형간염 질환 관리가 바이러스 억제 외에도 ALT 수치 정상화 효과를 고려 필요성을 보여준 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자간세포암(HCC) 예방 효과를 두고 10년 이상 우열 논란이 이어진 B형 간염 1차 약제 엔테카비어(ETV)와 테노포비어(TDF)간의 비교가 아무런 의미가 없다는 연구 결과가 나왔다. 국내에서 이뤄진 최대 규모의 연구에서 우열을 유의한 차이가 없다는 결론이 나왔기 때문이다. 이에 따라 그동안 수많은 연구를 통해 상충되던 약제 비교가 마침내 정리될 수 있을지 주목된다. 10년 넘게 이어진 B형 간염 1차 약제 우열 비교 정리 오는 4월 12일 Journal of korean medical science에는 B형 간염 1차 치료 약제인 엔테카비어와 테노포비어에 대한 대규모 비교 연구 결과가 게재될 예정이다(doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e89). 엔테카비어와 테노포비어간의 간세포암 발생률을 비교한 대규모 연구가 나왔다. 이번 논문은 엔테카비어와 테노포비어간에 간세포암 예방 효과를 두고 이어지고 있는 논란을 정리하기 위해 기획된 연구다. 실제로 B형 간염 약제의 중요한 지표인 간세포암 예방 효과를 두고 두 약제간 우열 비교는 10년 넘게 이어진 논란 중의 하나였다. 간세포암에 미치는 영향을 두고 상충되는 연구들이 계속해서 나오면서 학자들 사이에서도 엔테카비어파와 테노포비어파가 나뉘는 등 의견이 나뉜 것이 사실이기 때문이다. 현재 국내는 물론 미국과 유럽 등에서도 나란히 B형 간염 1차 치료 약제로 이름을 올리고 있지만 간세포암 발병률와 예방 효과를 두고 논란이 이어진 이유다. 이로 인해 국내에서도 해외 유명 저널에 수없이 연구 결과가 게재될 만큼 많은 연구가 이뤄졌다. 대부분의 설계는 엔테카비어와 테노포비어간의 직접 비교(Head to head)였다. 2013년(Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(1):88–94) 논문으로 시작한 이래 2017년(Clin Microbiol Infect 2017;23(7):464–469), 2018년(J Viral Hepat 2018;25(12):1565–1575)을 이어지며 비교가 지속된 것. 특히 가장 최근에 미국의사협회지(JAMA)에 게재된 연구JAMA Oncol 2019;5(1):30–36)에서 테노포비어가 엔테카비어에 비해 간세포암 발병 위험이 낮다는 연구가 나오면서 우열 논란에 불이 붙은 것도 사실이다. 하지만 이후 2020년 이뤄진 대규모 메타 분석 연구(Hepatol Int 2020;14(1):105–114)에서는 오히려 반대의 결과가 나타났다. 논란이 여전히 현재진행형인 이유중 하나다. "엔테카비어-테노포비어 간세포함 발생 위험 차이없다" 국민건강보험 일산병원 최희경 교수와 건강보험심사평가원 서기현 위원이 대규모 연구를 통해 두 약제에 대한 비교를 진행한 이유도 여기에 있다. 지속되는 논란을 정리하고 혼란을 잠재우기 위해서다. 엔테카비어 또는 테노포비어 그룹간 간세포암 누적 발생률. 이에 따라 연구진은 2013년부터 2017년까지 엔테카비어와 테노포비어로 B형 간염 치료를 받은 5만 5473명을 대상으로 2018년 12월까지 추적 관찰했다. 성별, 연령, 병원 유형 및 간경변 유무까지 나눠 하위 그룹 분석을 진행하며 과연 간세포암 발병 위험에 차이가 있는지를 확인한 것. 엔테카비어가 2007년 1월에 국내에 도입됐고 테노포비어는 2012년 12월에 국내에 도입된 만큼 추적 기관과 관련한 불균형이 이러한 상반되는 연구로 이어진 것일 수 있다고 가정해 다른 요인을 차단하고 지표 날짜를 완전히 맞춘 셈이다. 그 결과 평균 41.2개월의 추적관찰 기간 동안 엔테카비어 그룹에서는 4.9%의 환자가 간세포암에 걸린 것으로 분석됐다. 테노포비어 그룹에서는 4.6%가 간세포암에 걸렸다. 이를 통계적으로 분석하면 엔테카비어를 처방받은 환자는 간세포암 위험이 100인년당 1.46을 기록했고 테노포비어 그룹은 100인년당 1.36으로 집계됐다. 유의한 차이가 없었다는 의미다. 다른 하위 그룹 분석도 약제간 간세포암 발병에 영향을 미치지 않았다. 병원 유형과 간경변 유무 등을 모두 분석했지만 차이가 나타나지 않은 것이다. 다만 2012년부터 2014년 사이에 등록된 환자들을 분석하자 5년 차에 테노포비어 그룹이 엔테카비어 그룹보다 간세포암 위험이 15% 감소한 것으로 분석됐다. 연구의 가정이 된 추적 기간의 차이가 우열 비교의 단초가 됐다는 사실이 증명된 셈이다. 연구진은 "같은 환자군을 놓고도 테노포비어가 엔테카비어보다 간세포함 발병 위험을 낮춘다는 결과를 얻은 연구들과 유사하게 설계를 할 경우 테노포비어 그룹 환자의 간세포암 위험이 급격히 감소하는 것을 확인했다"며 "결국 관찰 기간이 이러한 차이를 만들었다는 우리의 가정을 뒷받침하는 것"이라고 설명했다. 이어 "하지만 이러한 추적 관찰 기간을 일치시킬 경우 두 그룹간의 차이는 없었다"며 "결국 현재까지 엔테카비어와 테노포비어간에 우열 관계에 대한 어떠한 근거도 없다는 의미로 향후 유사 연구를 진행할 경우 추적 관찰 기간을 정확히 통제해야 한다는 근거를 보여준 연구"라고 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 ALT(Alanine Aminotransferase) 수치 조기 정상화를 통한 B형 간염 대응과 간암 예방 전략에 대한 근거들이 계속해서 업데이트되고 있지만 급여 기준에 대한 한계로 학자들의 고민이 깊어지고 있다. ALT의 중요성을 세계에 전파한 대규모 연구를 이끈 홍콩은 물론 우리나라도 급여 기준에 대한 한계에 공감하며 개선의 필요성을 강조하고 나선 것. ALT 수치 조기 정상화 통한 간암 발병 통제 전략 연구 재조명 이같은 논의는 코로나의 영향으로 온라인으로 열린 소화기연관학회 국제학술대회(Korea Digestive Disease Week)에서 이뤄졌다. 한국과 홍콩간에 B형 간염 치료 전략을 논의하는 자리가 마련됐다. 만성 B형 간염 치료 목표 달성을 위한 ALT 수치의 역할(The Role of ALT to Achieve Treatment Goal of CHB)을 주제로 진행된 온라인 심포지엄을 통해 안상훈 세브란스병원 간센터장과 홍콩 중문대 그레이스 웡(Grace Wong) 교수가 한국과 홍콩의 상황과 연구를 공유하는 자리가 마련된 것이다. 이 자리에서 그레이스 웡 교수는 B형 간염에 대한 항바이러스 약물 치료 시작시 1년 내에 ALT 수치를 정상화 시켜 적극적으로 간암을 통제하는 전략의 중요성을 강조했다. 본인이 주도한 대규모 임상 시험 결과 업데이트를 통해 ALT 조기 정상화의 중요성을 다시 한번 역설한 것(10.1016/j.jhep.2018.05.009). 웡 교수가 이끄는 연구진은 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료 받은 B형 간염 환자 2만명을 대상으로 4년간 전향적 추적 관찰을 진행하며 치료 진행 12개월 시점에서 ALT 수치 정상화 달성 여부를 확인하는 방식으로 예후를 분석했다. 그 결과 치료 첫 해에 ALT 수치 정상화를 달성한 환자군에서 간암 발병과 간 기능 이상(Hepatic Event) 위험이 절반으로 감소한 것으로 나타났다. 이어지는 하위 그룹 연구에서도 마찬가지 결과가 나타났다. 치료 시작 6개월에서 1년내에 적극적인 처방 전략으로 ALT 수치를 정상화시킨 환자들이 대조군에 비해 간암 발병 위험이 절반 가량 낮아졌기 때문이다. 이는 한국에서 이뤄진 연구에서도 마찬가지 결과로 나타났다. 올해 미국소화기학회지(The American Journal of Gastroenterology)에 실린 대규모 코호트 연구가 그 것 (doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 특히 이 연구는 홍콩의 연구와 상당 부분 유사하게 설계됐다는 점에서 비교 대상으로 가치를 지닌다는 평가다. 실제로 이 연구는 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료를 시작한 만성 B형 간염 초 치료 환자 4639명을 추적 관찰한 결과를 담고 있다. 연구 결과를 보면 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병한 것으로 분석됐다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다. 또한 6개월 이내에 ALT 정상화가 이뤄진 환자들은 대조군에 비해 무려 절반 가량(HR 0.57) 간암 발병 위험이 낮아졌다. 특히 ALT 정상화가 6개월 이내에 이뤄진 경우에 비해 6-12, 12-24, 24개월 이상 시점으로 ALT 정상화가 지연된 경우 간암 발병 위험이 점진적으로 증가한다는 사실을 확인했다. ALT 조기 정상화가 지방간, 간경변, B형간염 바이러스 반응과 상관없이 독립적으로 간암 발병을 유의하게 낮춘다는 것을 입증한 셈이다. 한국과 홍콩 모두 유사한 연구 결과 도출 "ALT 정상화 간암 예방 핵심" 이러한 연구 결과들을 바탕으로 한국과 홍콩의 의학자들은 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략의 중요성에 다시 한번 공감했다. 안상훈 교수는 공유된 연구에 대해 "최근 만성 B형 간염 치료에 있어 ALT 수치를 조기에 정상화하는 것이 무엇보다 중요하다는 대규모 연구들이 계속해서 업데이트되고 있다"며 "결국 ALT 정상화를 통해 간경변이나 간암과 같은 심각한 간질환으로 발전하지 않도록 보다 효과적으로 관리하는 것이 키워드인 셈"이라고 말했다. 마찬가지로 그레이스 웡 교수도 ALT를 간질환의 새로운 지표로 삼아야 한다고 강조했다. 이러한 연구들이 가리키고 있는 부분이 바로 그 곳에 있다는 설명이다. 그레이스 웡 교수는 "과거 ALT 수치는 B형간염 치료 시작을 판단하는데만 사용돼 왔지만 최근에는 여러 연구들을 통해 ALT 수치가 치료 과정과 모니터링에도 중요한 역할을 하는 것으로 확인되고 있다"고 설명했다. 이어 그는 "특히 ALT 수치 정상화가 간암 발병 위험 감소와 관련이 있다는 사실이 밝혀지면서 그 중요성이 재조명되고 있는 상황"이라며 "최근 새롭게 주목되는 치료 전략은 항바이러스 치료 시작 1년 내에 ALT 수치를 정상화시키는 것"이라고 제언했다. 이러한 치료 전략의 핵심으로 두 학자들은 모두 TAF(테노포비르 알라페나미드 푸마레이트)의 역할을 중요하게 제시했다. 하지만 급여 기준 등의 한계로 이를 적극적으로 활용할 수 없다는데 공감하며 개선이 필요하다는데 입을 모았다. 실제로 이번에 업데이트된 TAF의 유효성 및 안전성에 대한 무작위 이중맹검 비열등성 임상시험 108, 110의 144주 데이터를 보면 이같은 경향은 분명하게 드러난다. 업데이트된 '108' 임상 시험에 따르면 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자 비율은 TAF 치료군에서 50%, TDF 치료군에서 32%였던 것(p=0.0005) 또한 96주 시점에는 각각 50%와 40%(p=0.035), 144주 시점에는 60%와 48%(p=0.081)의 도달률을 보였다. 또한 '110' 임상시험에 따르면, 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자는 TAF 치료군에서 45%, TDF 치료군에서 36%였다(p=0.014). 96주 시점에는 각각 52%와 42%(p=0.003), 144주 시점에는 55%와 43%(p=0.007)가 목표에 도달했다. 그레이스웡 교수는 "결론적으로 ALT 정상화가 간암 발병 위험 감소에 큰 영향을 미치는 만큼 ALT 정상화에 가장 큰 이점이 있는 TAF를 얼마나 효율적으로 쓰는가가 치료 전략의 관건이라는 의미"라고 강조했다. 이어 그는 "하지만 한국은 물론 홍콩도 가이드라인은 물론 급여 지침마저도 ALT의 중요성을 간과하고 있다"며 "향후 홍콩과 한국 모두 설득력 있는 데이터를 지속적으로 쌓아 ALT 수치 정상화와 간암 위험 최소화를 목적으로 TAF를 1차 치료제로 선택할 수 있기를 기대한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 의학자들의 끊임없는 요구에도 베믈리디(테노포비르 알라페나마이드, TAF)의 교체 투여 급여 기준 개선 논의가 사실상 공회전을 지속하고 있다. 비리어드(테노포비르 디소프록실, TDF)에서 베믈리디로 전환시 혜택에 대한 의학적 근거가 도출됐지만 급여 기준은 제자리 걸음을 걷고 있기 때문. 이로 인해 전문가들은 이에 대한 전향적 재검토가 필요하다며 목소리를 높이고 있다. B형 간염 항바이러스제 교체 투여 급여기준 개선이 공회전을 하고 있다. 6일 의학계에 따르면 대한간학회는 최근 건강보험심사평가원에 TDF에서 TAF로의 교체 투여 급여 기준에 대한 학회 차원의 중론을 전달한 것으로 확인됐다. TDF에서 TAF로 교체 투여하는 기준이 효율적인 환자 관리와 치료에 맞지 않는다는 점을 강조하며 이에 대한 개선을 공식적으로 요구한 것. 대한간학회 임원은 "현재 교체 투여 기준은 환자가 이미 망가질대로 망가진 후에야 시도할 수 있는 것이 현실"이라며 "심평원에 이에 대한 문제점과 의학적 근거들을 제시했다"고 말했다. 현재 급여 기준 상 TDF를 처방받고 있는 환자가 TAF로 약물을 교체하기 위해서는 골다공증 치료제 일반 원칙을 준용하고 있다. 즉 T-score가 -2.5 이하이거나 골다공증성 골절이 영상학적으로 확인된 경우에 한한다. 신장 또한 마찬가지다. 사구체 여과율이 60ml/min/1.73㎡ 미만인 환자에 한해서만 교체투여가 인정되며 단백뇨 등의 경우 일단 청구를 하면 사례를 판단해 급여를 인정하는 방식이다. 이러한 급여 기준에 대해 전문가들은 지속해서 기준 완화를 요구해 오고 있다. 이 기준을 따르자면 환자가 이미 악화된 후에야 약을 바꿀 수 있다는 것이다. 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수는 "TDF에서 TAF로의 스위칭(교체 투여)의 이점에 대한 연구들이 계속해서 나오고 있다"며 "하지만 국내 급여 기준은 적절할때 약물을 교체할 수 없다는 점에서 상당히 답답한 상황"이라고 지적했다. 실제로 최근 란셋(LANCET)에는 TDF에서 TAF로 교체했을때 바이러스 억제 효과는 유지하면서도 신기능과 골밀도 안전성이 개선됐다는 것을 보여준 무작위 이중맹검 대조 연구 결과가 나오기도 했다. 이 자리에서도 간학회는 이러한 의학적 근거들을 제시하며 교체 투여 기준을 조금 더 유연하게 변경해 줄 것을 요구한 것으로 파악됐다. 하지만 심평원은 교체 투여 기준 자체가 워낙 다양하고 복잡한 만큼 지금과 같이 일반 기준을 두고 사례별로 검토할 수 밖에 없다는 의견을 내놓은 것으로 전해졌다. 간학회 임원은 "란셋 연구 결과를 비롯해서 지금까지 도출된 다양한 의학적 근거들과 의학자들의 의견을 전달했지만 결과적으로 소득은 없는 듯 하다"고 털어놨다. 그는 이어 "심평원은 사례별 심사 외에는 방법이 없다는 입장을 고수했고 이는 결국 개선의 의지가 없다는 것 아니겠냐"며 "오죽하면 TAF 처방을 받기 위해 오히려 몸을 혹사시키고 있는 환자들이 있는데 이들의 목소리가 전혀 들리지 않는 것인지 모르겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 HIV 치료제의 대세가 되고 있는 단일정 복합제(single tablet regimen)의 대표 선수인 트리멕(GSK)과 스트리빌드(길리어드) 중 장기간 처방시 더 안전한 약물은 무엇일까. 이러한 궁금증을 풀기 위해 직접 대조, 분석한 연구 결과가 최초로 공개돼 주목된다. 결과적으로 단기 안전성은 스트리빌드가 우세했고 장기로 갈수록 그 차이는 점점 축소됐다. HIV 단일정 복합제 스트리빌드-트리멕 안전성 최초 비교 국립의료원 내과학교실 신범식 박사가 이끄는 연구진이 진행한 이번 대조 연구는 SCI 학술지인 Journal of korean medicine science에 채택돼 오는 6일 공식 공개될 예정이다. HIV 단일정 복합제인 스트리빌드와 트리멕을 대상으로 하는 지속성 연구 결과가 나왔다. 사전에 공개된 연구 결과에 따르면 이번 연구는 2014년부터 2017년까지 총 387명의 HIV 환자를 대상으로 단일정 복합제의 안전성을 직접 비교하는 형식으로 진행됐다. 두 약물에 대한 대조 임상은 이 연구가 최초다. 현재 국내에는 지난 2014년 최초의 단일정 복합제인 스트리빌드(elvitegravir/cobicistat/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine)가 급여에 등재된 이래 2015년 트리멕(Abacavir/dolutegravir/lamivudine)이 급여권에 들어오며 경쟁을 펼치고 있다. 과거 뉴클레오시드역전사효소 억제제(NRTI)에 다른 약물을 추가하는 방식에서 인터그라제 억제제(INSTI)가 아예 탑재된 약물로 경향이 바뀐 이래 지금까지 양대 산맥으로 자리잡고 있는 것. 1일 1회 단 한알을 복용하는 것만으로 HIV를 관리할 수 있는 순응도를 기반으로 빠르게 시장을 잠식해 나갔지만 지금까지 이 두가지 약물의 안전성을 확인하는 연구는 없었다. 이미 INSTI 기반의 단일정 복합제가 복합적 항 레트로바이러스 요법(cART)의 표준으로 받아들여지고 있지만 아직 선택지가 많지 않은 탓에 직접 비교에 대한 수요가 떨어졌기 때문이다. 연구진이 이번 연구를 진행한 배경도 여기에 있다. INSTI 기반 단일정 복합제 시장이 크게 성장하고 있지만 이에 대한 안전성 등 가이드라인이 없는 이유다. 초기 안전성 스트리빌드 우세…장기로 갈수록 차이 없어 이에 따라 연구진은 총 387명의 HIV 환자를 대상으로 96주간 처방을 이어가며 약물 중단이나 변경 등의 사유를 분석하는 식으로 두 약물의 장기 안전성을 추적 관찰했다. 약물 유해반응을 기반으로 보면 24주 이내에 트리멕 처방이 중단된 비중이 높았다. 약물 유해 사건 관련 중단 사유(AEDC)와 비 약물 유해 사건 중단 사유(NAEDC)로 나눠서 처방 중단의 이유와 발생률을 비교 분석한 것. 다만 약물의 특성을 반영해 TDF를 TAF로 전환한 사례는 중단 사유로 보지 않았다. 그 결과 약물 유해 사건과 관련해 처방을 중단한 사례는 트리멕을 처방한 환자군이 크게 높았다. 96주간 이어진 추적 관찰에서 약물 유해 사건이 벌어진 비율이 스트리빌드는 6.4%에 불과했지만 트리멕은 13.1%로 단순 비교시 두배 이상 높았기 때문이다. 약물 유해 사건 중 가장 흔한 사례는 중추 신경계와 피부 증상으로 절반 정도를 차지했으며 위장증상과 신장 부작용이 뒤를 이었다. 중추 신경계 부작용은 대표적으로 수면 장애와 두통의 비율이 높았다. 이러한 비율도 역시 트리멕 환자군에서 더 빈번하게 나타났다. 이를 통계적으로 분석하면 96주간 약물 유해 사건으로 처방을 중단할 위험은 트리멕이 스트리빌드에 비해 2.38배 높은 것으로 분석됐다. 하지만 이러한 차이는 장기 처방으로 갈수록 줄어들었다. 약물 유해 사건이 일어나는 비중이 24주 이전에 57.1%로 초기에 부작용이 나타나는 비중이 압도적으로 높은 이유다. 그럼에도 장기 지속성(Durability assessment)을 분석하면 역시 트리멕이 스트리빌드에 비해 확연하게 떨어지는 경향은 분명했다(P=0.013). 연구진은 "이번 연구는 스트리빌드와 트리멕의 실제 임상 결과를 바탕으로 처방 지속성 등 안전성을 분석한 최초의 연구"라며 "INSTI 기반 단일정 복합제의 지속성을 이해할 수 있다는 점에서 임상 현장에서 실제 약물 처방에 큰 도움이 될 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 침묵의 살인자로 불리며 아직까지 난공불락의 영역으로 여겨지는 간암을 극복하기 위한 방안으로 ALT(Alanine Aminotransferase) 조기 정상화 전략이 새롭게 주목받고 있다. 항바이러스제를 통해 만성 B형 간염을 관리하면서 ALT를 빠르게 정상화시키는 것만으로 간암 발생률을 크게 낮출 수 있다는 연구 결과들이 속속 도출되고 있기 때문이다. 결국 항바이러스제의 효과적 운용만으로 간암 위험을 원천적으로 예방할 수 있다는 의미. 이로 인해 치열한 경쟁을 벌이고 있는 항바이러스제 시장 구도도 변화를 예고하고 있다. ALT 수치 간암 발병률 독립 작용 의학적 근거 속속 도출 이처럼 ALT 조기 정상화의 혜택은 지속적인 연구 결과로 근거를 쌓아가고 있다. 과거 단순한 가능성에 머물렀던 기대가 점차 그 근거를 통해 방향성을 잡고 있는 셈이다. B형 간염 환자의 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략이 주목받고 있다. 세계 3대 저널로 꼽히는 미국소화기학회지(The American Journal of GASTROENTEROLOGY)에 게재된 대규모 코호트 연구가 대표적인 경우다(doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수가 이끄는 연구진이 진행한 이 연구는 국내 만성 B형 간염 환자를 대상으로 ALT 조기 정상화가 간세포암(Hepatocellular Carcinoma, HCC)에 미치는 영향을 골자로 하고 있다. 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF, 비리어드) 또는 엔테카비르(ETV, 바라크루드)로 치료를 시작한 만성 B형간염 초치료 환자 4639명을 추적 관찰한 것. 그 결과 결과 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병했다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다. 랜드마크(P

메디칼타임즈=이인복 기자 B형 간염을 치료하며 ALT(Alanine Aminotransferase) 수치를 조기 정상화하는 것만으로 간암 발생률을 절반까지 낮출 수 있다는 연구 결과가 나오면서 학계가 주목하고 있다. 과거 치료 결정의 보조 지표로만 활용되던 ALT가 간암 발병의 독립적인 요소라는 점이 밝혀지면서 간암과 B형 간염 치료에 새로운 방향성이 제시됐기 때문이다. 실제로 지금까지 B형 간염 바이러스의 DNA 농도가 간암에 강력한 요인이라는 것은 익히 알려져 있었지만 ALT는 주목받지 못했던 것이 사실이다. 그렇기에 이 연구는 앞으로 간암과 B형 간염의 치료 전략에 ALT의 역할을 재조명할 것으로 전망된다. 치료 전략의 변화가 예상되는 것도 여기에 있다. 과거 B형 간염 바이러스 억제에 초점을 맞췄다면 이제는 ALT 조기 정상화가 중요한 전략이 될 수 있는 이유다. 이에 대해 국내에서 손꼽히는 B형 간염 전문가인 서울아산병원 임영석 교수는 절대로 복잡하지 않다고 강조했다. '심플(Simple)'이라는 단어로 전략을 압축한 것도 이 때문이다. 그가 바로 주목받지 못하던 ALT를 스타로 발굴한 대규모 코호트를 주도한 연구자다. 임영석 교수는 간암 전략의 주요 지표로 ALT의 중요성을 강조했다. 과거 보조지표로 활용되던 ALT가 재조명되고 있다. 이번 연구 결과를 어떻게 바라봐야 하나 아주 간단하게 화재에 있어 연기의 역할을 보여주는 것이라고 요약할 수 있다. 불이 났다고 추정할 수 있는 가장 일차적인 지표가 바로 연기다. 지금까지 학계에서는 조직 검사를 통해 발화점을 확인한 후에야 진화를 시작했다. ALT를 수치가 높으면 치료를 검토하라는 보조 지표, 즉 진화의 시작점으로만 여겼던 것도 이 때문이다. 하지만 이번 연구는 그때가 되면 이미 늦는다는 것을 보여준다. 연구 결과 오히려 치료 전 ALT는 큰 의미를 두지 않아도 된다. 하지만 치료 후 ALT가 빠르게 정상화되지 않는다면 악화의 전조로 받아들여야 한다는 것이 이번 연구 결과의 핵심이다. ALT가 정상화되고 있다는 것, 즉 연기가 사그라들고 있다는 것만으로 치료가 되고 있다는 의미가 된다. 아주 싸고 빠르게 발화점을 찾지 않고도 초기 진화를 할 수 있는 지표를 발견한 셈이다. 구체적인 연구 내용이 궁금하다. 그리고 ALT의 조기 정상화의 중요성이 강조된 것이 이번만은 아닌데 맞다. 지난 2019년 중국 중문대학의 연구에서도 ALT 정상화가 B형 간염 환자의 간암 발병 위험을 크게 낮춘다는 결과는 얻어낸 바 있다. 하지만 그 원인을 몰랐다는 점이 다르다. 당시 연구진은 이를 지방간의 연관 관계로 의심했다. 하지만 이번 연구는 ALT 조기 정상화가 독립적으로 간암 발병 위험 감소에 영향을 미친다는 것을 규명했다는 점에서 의미가 있다. 실제로 10년에 걸친 추적 관찰에서 6개월 안에 ALT가 조기 정상화된 환자들은 간암 발병 위험이 48%나 감소했다. 하지만 24개월 이상 지연되면 위험이 2.45배로 늘었다. 특히 지방간 위험 요소를 제외한 결과도 같았다. 결국 ALT의 조기 정상화가 간암 발병률을 감소시킬 수 있다는 명확한 연관 관계를 규명한 것이다. 앞으로 간암 치료 전략에 미칠 영향이 궁금하다. B형 간염 관리가 더욱 중요해지는 것인가 사실 B형 간염 관리가 간암 전략의 전부라고 해도 과언이 아니다. 간암의 제1원인이 만성 B형간염으로 무려 비중이 70%에 달한다. B형 간염만 제대로 컨트롤해도 간암 사망을 70%나 막을 수 있다는 의미다. 현재로서 B형 간염은 완치할 수 있는 약이 없다. 결국 얼마나 안전하고 길게 B형 간염 바이러스를 컨트롤 하는가가 간염부터 간암 치료의 핵심 전략인 것이다. B형 간염 치료제 시장이 활발한 이유도 여기에 있다. 엔테카비어(바라크루드)부터 테노포비르(TDF, 비리어드), 테노포비르-알라페나마이드(TAF, 베믈리디)까지 신약들이 쏟아지고 이 안에서 엄청난 경쟁들이 펼쳐지고 있다. 이 모든 약들이 이번 연구와 같은 새로운 패러다임에 맞춰 탄생한 것들이다. 치료 전략은 늘 변화하고 여기에 맞는 약들이 주목을 받을 수 밖에 없는 셈이다. 임 교수는 효율적 약물 처방의 중요성을 강조하며 현재 급여기준을 지적했다. 그렇다면 ALT 조기 정상화가 화두로 떠오른 만큼 처방 전략도 이에 맞춰 변화한다는 의미가 되나 그럴 수 밖에 없다. 사실 현재 나와있는 B형 간염 치료제의 1차적인 효과 즉 바이러스 억제력은 크게 우열을 가리기 힘들 정도로 우수한 성적을 보이고 있다. 내성 발생률과 부작용도 크게는 차이가 없다. 정말 이 약들이 유사한가에 대한 연구가 활발하게 이뤄지고 있는 것도 같은 이유다. 최근 B형 간염 치료제의 양대 산맥인 TDF와 TAF만 해도 수많은 대조 임상 시험이 있었지만 바이러스 역가와 안전성에는 큰 차이가 없었다. 하지만 ALT 조기 정상화에 대해서는 차이를 보였다. 매우 큰 차이는 아니라고 해도 TAF는 52%, TDF는 42%로 일정 부분 우위에 있는 것은 수많은 임상에서 드러난 사실이다. 결국 ALT 조기 정상화를 간암 예방의 우선 전략으로 삼는다면 결론은 '심플'하다. TAF를 써야 한다. 하지만 현재 TAF는 급여 기준이 매우 까다롭다. 처방에 일정 부분 한계가 있을 것 같은데 그게 가장 큰 걸림돌이다. 현재 TAF는 급여 기준이 매우 제한적이다. 학계에서도 고민이 많은 부분이다. 실제로 TDF에서 TAF로의 스위칭(교체 투여) 전략이 효과적이라는 연구 결과들은 끊임없이 나오고 있다. 최근에는 신기능과 골밀도를 개선한다는 논문이 나오기도 했고 스위칭 즉시 ALT가 확 떨어진다는 연구도 나와 있다. 하지만 현재 급여기준에서는 이 자체가 불가능한 것이 현실이다. 미국과 유럽의 경우 의사의 재량에 따라 얼마든지 스위칭이 가능한 것과는 대조적이다. 새로운 의학적 근거가 나왔을때부터 급여 조건에 대한 논의를 함께 시작해야 한다. 다른 나라 환자들은 충분히 받고 있는 혜택을 우리나라 환자들이 받지 못하는 것은 너무나 안타까운 일 아닌가. 앞으로의 연구 계획은 어떻게 되나. ALT와 관련한 추가 연구가 필요할 듯 하다 B형 간염과 간암은 결국 완치제가 나오기 전까지 계속해서 추가 연구가 진행될 수 밖에 없는 분야다. 특히 간암은 10년 생존율이 20%도 되지 않는다는 점에서 5년 생존율 또한 무의미하게 받아들인다. 최적의 치료라는 단어가 무색한 셈이다. 결국 우리 연구자들이 해야할 일은 수단과 방법을 가지리 않고 완치제가 나올때까지 B형 간염이 간암으로 발전되는 것을 막는 전략을 짜는 것이다. 약물 전략이 중요한 이유도 여기에 있다. ALT에 대한 연구도 결국 가장 효율적인 약물 전략을 짜기 위한 것이다. 이번 연구를 이어가기 위한 후속 연구를 이미 진행중에 있다. 이 연구가 마무리되면 왜 TAF가 ALT 조기 정상화에 영향을 주는지가 밝혀질 것으로 기대한다.