메디칼타임즈=문성호 기자인구 고령화에 따른 심부전 환자가 처방량이 증가하고 있는 가운데 치료제 시장을 둘러싼 경쟁이 가속화되고 있다.최근 임상현장에서 선택 가능한 치료제가 늘어나는 동시에 주요 오리지널 치료제의 복제의약품(제네릭)까지 시장에 진입할 가능성이 높아지고 있기 때문이다.한국노바티스는 최근 주요 학회 심포지움에서 심부전 1차 치료옵션으로 엔트레스토 처방이 가능하다는 점을 적극적으로 내세우고 있다.13일 의료계와 제약업계에 따르면, 최근 주요 학회 심부전 진료지침 개정과 함께 주요 신약 출시에 따라 치료제 시장이 한층 커진 것으로 나타났다.현재 임상현장에서 심부전 표준치료는 'ARNI/안지오텐신전환효소억제제(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, ACEI)', '베타차단제(Beta-Blocker, BB)', '염류코르티코이드 수용체 길항제(Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA)'와 더불어 당뇨병에서 영역을 확장한 SGLT-2억제제로 구성된 '4 pillars' 전략이 활용되고 있다. 이 가운데 임상현장에서 존재감이 한층 커진 품목을 꼽는다면 단연 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'다.엔트레스토는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI 계열 치료제로 2022년 3월부터 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 투여 받지 않은 환자에도 1차 치료제로 사용할 수 있게 된 것이 기점이 됐다.동시에 같은 해에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자에게도 처방이 가능해졌다. 이는 대한심부전학회가 '심부전 진료지침 완전 개정판'을 개정하면서 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했기 때문이다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 엔트레스토는 지난해 575억원을 임상현장에서 거둬들인 후 올해 상반기 329억원의 매출을 기록한 것으로 나타났다. 당장 올해 전년도의 매출 기록을 뛰어 넘는 것은 기정사실화로 평가받고 있다.여기에 또 주목받는 의약품이 있다면 '베르쿠보(베리시구앗, 바이엘)'다.베르쿠보는 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ-Ⅳ) 중, 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)이 45% 미만인 환자에 급여로 투여가 가능하다. 4주 이상의 표준치료에도 질병이 악화된 환자에게 쓸 수 있는 2차 치료제다.다만, 임상현장에서의 안착은 현재진행형인 모습이다. 지난해 하반기 급여적용과 함께 출시 1년이 가까워진 시점이지만 올해 상반기 유비스트 기준으로 약 4억원 매출을 거두는데 그친 것으로 나타났다.  자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)으로 대표되는 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 확대되는 등 치료 선택지가 다양해진 점도 하나의 원인으로 꼽힌다. 더불어 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카)의 경우 국내 철수 속 한국아스트라제네카가 HK이노엔의 제네릭인 다파엔에 임상자료 허여를 통해 심부전·신부전 적응증을 승계하기도 했다. 이에 따라 다파엔은 제네릭 제품 중 유일하게 오리지널 적응증을 보유한 상황. 베르쿠보가 임상현장에서 심부전 치료 시 사실상 마지막 치료옵션으로 여겨지는 상황과 함께 이전에 의료진이 활용 가능한 치료제 옵션이 늘어난 점이 맞물려 처방이 이뤄지고 있다는 분석이다.익명을 요구한 서울의 A대학병원 순환기내과 교수는 "현재 베르쿠보 위치는 4가지 1차 치료제 다음으로 쓰는 2차 약제이기 때문에 1차 치료제와는 경쟁이 아니다"라며 "SGLT-2 억제제는 개원가에서 당뇨약으로 처방하고 있었기 때문에, 정신적인 부담이 낮아 심부전에도쉽게 처방할 수 있다. 베르쿠보는 3차 병원 중심으로 먼저 처방을 하고, 이 환자들이 2차, 1차 병원으로 옮겼을 때에 베르쿠보를 유지하는 것"이라고 설명했다.그는 "SGLT-2 억제제도 심부전 치료제로 처음 나왔다면 이야기가 달랐을 것"이라며 "당뇨약으로 나와서 많이 사용하고 난 후, 심부전에도 효과가 있다는 것이 알려졌기 때문에 확산이 잘 된 것이지, 반대였다면 아마 상황이 달랐을 것"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자심부전 환자가 급속도로 늘어나며 처방량이 증가하자 글로벌 제약사들을 중심으로 시장 확보를 위한 경쟁이 가속화되고 있다.특히 이미 시장을 차지한 치료제에 맞서 잇따라 신약이 나오고 있는데다 타 질환 치료제의 적응증을 확대하는 방식으로 참전하는 제약사들까지 더해지면서 심부전 분야가 글로벌 제약사들의 새로운 격전지로 부각되는 모습이다.엔트레스토 성장 속 신약 시장 가세16일 의료계에 따르면, 최근 심부전 진료지침 개정을 계기로 주요 치료제들의 처방액이 급증한 것으로 나타났다.대상 약제를 꼽는다면 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'다. 엔트레스토는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI 계열 치료제다. 지난 16일 세브란스병원에서 열린 대한심부전학회 '중증심부전 연구회 심포지엄'에 노바티스와 바이엘이 각각 엔트레스토와 베르쿠보를 안내하는 부스를 마련해 눈길을 끌었다. 이들은 심부전 치료제 시장에서 주목받는 글로벌 제약사 약물로 주목받고 있다.이 가운데 2017년 10월 급여 적용 당시에는 기존에 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 표준 치료와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우로 급여가 한정됐다. 그러나 2022년 3월부터 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 투여 받지 않은 환자에도 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐다. 동시에 같은 해에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자에게도 처방이 가능해졌다. 이는 대한심부전학회가 '심부전 진료지침 완전 개정판'을 개정하면서 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했기 때문이다.그러자 엔트레스토의 처방액은 상승세를 탔다. 실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2020년 224억원이었던 처방액은 지난해 575억원으로 두 배이상 증가했다. 2022년 1차 치료제 급여 확대에 따라 425억원을 거둔데 이어 지난해 다시 35%나 매출이 급증한 것이다.이를 두고 심부전학회 임원인 A대학병원 순환기내과 교수는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.다만, 최근 이 같은 엔트레스토의 임상현장 활용도 급증 속에서 국내 제약사는 복제의약품(제네릭) 출시에 열을 올리는가 하면 글로벌 제약사는 신약을 출시하며 심부전 치료제 시장에 도전장을 던지고 있다.국내에 도입된 신약의 경우 바이엘의 베르쿠보(베리시구앗)다. 지난해 9월 급여로 적용된 베르쿠보는 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ-Ⅳ) 중, 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)이 45% 미만인 환자로서 4주 이상의 표준치료에도 불구하고 세부 조건을 모두 만족하는 경우 다른 심부전 표준치료와 병용해 투여하는 것에 대해 보험 급여가 적용됐다.  엄밀히 말하면 2차 치료제이지만 약제가 추가됨에 따라 향후 시장에서 엔트레스토 경쟁자로 부상할 가능성이 적지 않다.세브란스병원 심장내과 강석민 교수는 "심부전은 환자 2명 중 1명이 퇴원 후 30일 이내 재입원할 정도로 증상 악화가 빈번하며, 거듭되는 재발로 인한 입원은 환자의 사망률을 높이기 때문에 재입원을 예방하는 것이 중요하다"며 "표준치료에도 심부전 악화를 경험하는 만성 심부전 환자의 경우 입원 및 사망 위험이 높아 심부전으로 인한 사망 및 입원율을 낮추고 의료비 부담도 줄일 수 있는 최적의 치료가 중요한 상황"이라고 베르쿠보 활용도에 주목했다.당뇨약 SGLT-2 억제제 심부전 활용최근 또 주목되는 부분은 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 2월부터 확대됐다는 점이다.해당 치료제는 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카), 자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)이다. 복지부는 두 오리지널 SGLT-2 억제제들을 2월부터 만성 심부전 영역까지 급여로 인정하기로 했다.왼쪽부터 아스트라제네카 포시가, 베링거인겔하임‧릴리 자디앙 제품사진이다. 이들 치료제들도 비당뇨 심부전 환자를 대상으로 급여 적용됐다.구체적으로 복지부는 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률이 40% 이하인 환자로서 표준치료를 안정적인 용량으로 투여 중인 경우'로 규정했다. 여기에 복지부는 비당뇨 만성심부전 환자를 대상이라는 기준을 급여 기준 설정 과정에서 추가했다. 기존 당뇨병 환자의 치료제 적용 과정에서 혼동을 줄 수 있다는 이유에서다.따라서 엔트레스토가 주도하고 있는 만성 심부전 치료제 시장에 신약과 당뇨병 치료제까지 급여로 추가되면서 시장이 훨씬 커질 것으로 예상된다.다만, SGLT-2 억제제 포시가의 경우 제네릭이 지난해 대거 출시됐지만 이들은 적응증이 없기 때문에 만성 심부전에 활용이 불가능하다. 여기에 아스트라제네카 측이 올해 하반기 포시가의 국내 철수를 예고한 상황이기에 제네릭들이 새롭게 만성 심부전에 대한 적응증 확대가 쉽지 않을 것이란 전망까지 나온다.익명을 요구한 또 다른 대학병원 순환기내과 교수는 "외래진료를 받는 심부전 환자는 오랜 기간 기존 약제를 사용하면서 증상이 없어도 조금씩 상태가 나빠지고 있다"며 "이들은 SGLT-2 억제제를 복용하면 긍정적이다. 이미 임상적 유용성을 입증했고 해외에서도 적응증을 받은 치료제인 상황에서 급여 적용으로 환자 부담이 적어져 활용도가 높아질 것"이라고 말했다. 그는 "다만, 포시가의 경우 국내 시장 철수가 확정된 상황이기 때문에 난감하다"며 "자연스럽게 자디앙 처방을 우선 시 할 것이다. 제네릭도 사용이 불가능하기 때문에 당연한 선택"이라고 평가했다.  

메디칼타임즈=황병우 기자"일반적으로 심부전 환자의 25% 정도가 한 달 이내 재입원하고, 환자의 50%는 6개월 이내 재입원 한다. 질환 특성상 증상 개선을 위해 고가의 장비 사용이 필요해 환자의 부담이 큰 만큼 중증(advanced) 환자들의 치료 혜택에 대한 관심이 필요하다."대한심부전학회에서 발표한 '심부전 팩트시트 2020'에 따르면 국내 심부전 유병률은 2002년 전체 인구의 0.77%에서 2018년 2.24%로 16년간 3배 가량 증가해 현재 환자 수가 100만명이 넘는 것으로 보고되고 있다.최근에는 심부전 초기에 개입할 수 있는 약물 선택지가 늘어나고 있지만 여전히 입원을 경험한 중증 환자의 경우 선택지가 제한적인 상황. 결국 환자 혜택과 보험 재정의 측면에서 적절한 정책개입이 필요하다는 게 양산부산대병원 순환기내과 이수용 교수(대한심부전학회 보험간사)의 시각이다.대한심부전학회 이수용 보험간사이 교수는 특히 심부전이 대부분의 암 보다 생존율이 낮다는 것을 강조했다.그는 "심부전 환자의 경우 첫 번째 입원하면 생존 기간이 2.6년, 두 번째 입원하면 1.8년, 세 번째 입원하면 1.5년 정도로 본다"며 "입원 횟수와 사망률이 비례한다는 의미로 재입원 자체가 매우 위험하고 실제 진료 시 환자 4~5명 중에 1-2명은 한 달 이내에 재입원을 한다"고 말했다.이 경우 심부전 환자의 경제적 부담도 커진다는 게 이 교수의 설명. 심부전 환자 중 한 번이라도 입원을 경험한 환자의 의료비 총액은 연간 약 800-900만원 정도로 중환자실 입원과 투석, 에크모(ECMO) 같은 장비를 사용하면 비용 부담은 더 늘어난다.실제 지난해 국회 보건복지위원회 소속 강선우 의원이 국민건강보험공단으로부터 제출받은 2017~2021년 심부전 질환의 건강보험 진료현황 자료를 보면 심부전 진료 인원은 연 평균 7.1%(20221년 15만 8916명) 증가하면서 총 진료비 역시 증가세(5년 평균 15.6%)를 보이고 있다.최근에는 만성적인, 즉 안정적인 단계의 심부전 환자들을 대상으로 사망률을 줄이는 것을 목표로 연구가 이뤄져 ARNi 등의 약제가 등장하면서 심부전 치료에 변화가 나타나고 있는 모습.이 교수는 "최근 연구들은 치료 후 급성기(acute) 환자에서 약제를 썼을 때, 그리고 안정된 직후에 약제를 썼을 때 얼마나 개선되느냐가 주 관심사였다"며 "현재는 SGLT2i와 ARNi과 같은 약제들이 등장해 이러한 치료제를 초기에 사용하라는 데이터들이 나오는 추세다"고 밝혔다.초기 치료 옵션 불구 재입원 환자 고민…"치료환경 개선 필요"하지만 심부전은 환자들의 복약 순응도 등 여러 요인에 의해 초기 약물의 발달에도 재입원 환자는 꾸준히 발생하고 있다.이런 상황에서 고려해볼 수 있는 치료제가 베리시구앗(제품명 베르쿠보)으로 현재 심부전학회는 표준 약물을 충분히 사용해도 심부전 악화가 나타날 경우 이 약물을 선제적으로 쓰라며 Class Ⅱa로 높게 권고하고 있는 상태다.베르쿠보의 허가의 기반이 된 연구는 VICTORIA로 환자군이 증상이 많이 악화됐으면서, 최근에 입원 경험이 있고, 이미 한 번 이상 입원을 한 상태에 초점을 맞췄다.다른 심부전 약제들의 연구 대부분이 만성 환자로 증상 조절이 잘되고 재입원율이 높지 않은 것과 비교하면 베르쿠보는 환자군부터 사망률이 더 높다는 전제가 깔려 있기 때문.이 교수는 "VICTORIA 연구는 3개월 이내에 심부전으로 인한 입원을 경험한 환자가 66.9%이고, 좌심실 박출률이 40% 이하인 HFrEF 환자가 85.7%로 대부분을 차지했다"며 "환자들 중에서도 백약이 무효하다고 말할 수 있을 정도로 상태가 좋지 않은 환자들이 대부분이었다는 점에서 용감한 연구라고 생각한다"고 언급했다.VICTORIA 연구를 살펴보면 베르쿠보는 심혈관질환에 의한 사망 및 심부전으로 인한 첫 입원 위험을 10%나 줄였고, 첫 입원의 절대 위험(relative risk)을 4.2% 감소시킨 것으로 나타났다.이에 대해 이 교수는 "고위험군 환자들은 이전에는 도부타민을 처방받고 좋아졌다 싶으면 퇴원하거나, 심정지로 사망 혹은 재입원을 반복하며 심장이식 기다리는 등 예후가 좋지 않다"며 "연구에서 NNT가 24로 나왔는데, 이는 치료제를 쓰면 24명 중 1명은 증상이 좋아져서 퇴원을 한다는 뜻으로 심부전 약제 중 가장 낮은 수준으로 매우 좋은 수치다"고 말했다.이어 이 교수는 "고위험군 환자들에게 퇴원의 기회를 주는 약제라는 점에서 임상적으로 굉장한 의미가 있다"며 "말기 심부전 환자들을 많이 진료해 본 입장에서 베르쿠보는 가뭄의 단비 같은 약제라고 생각한다"고 강조했다.심부전 고위험군 환자 혜택 강조 급여 논의 진전 될까?제약업계에 따르면 현재 베르쿠보는 건강보험심사평가원 약제급여기준소위원회를 통과해 향후 약제급여평가위원회 상정을 기다리며 급여 논의에 진전을 보이고 있는 상황. 이 교수에 따르면 학회 역시 치료제의 역할이 분명한 만큼 베르쿠보의 급여 기준 확대와 관련한 의견을 전달한 상태다.현재 학회는 VICTORIA 연구 기준 베르쿠보의 치료가 가능한 환자를 연간 1만~1만5000명 수준으로 예상하고 있다.특히, 고위험군을 대상으로 치료제를 투여한다고 전제했을 때 심장이식이나 중환자실 입원의 가능성이 높아 비용측면에서도 이득을 줄 수 있다는 게 이 교수의 판단이다.그는 "베르쿠보가 가지고 있는 가장 큰 특징은 중환자에서의 효과를 확인했다는 것"이라며 "좌심실 보조 장치(LVAD) 적응증에 해당하는 환자들은 LVAD를 한 번 이용 시 1억 5천에서 2억 5천 만원 정도의 비용이 발생한다고 고려했을 때 치료제로 입원 또는 사망을 줄일 수 있다면 재정적으로도 급여가 필요하다는 생각"이라고 전했다.그러나 이 교수는 베르쿠보가 추후 급여와 관련해 긍정적인 논의가 있더라도 과도하게 제한적인 급여기준이 적용될 경우 환자사용에 허들이 있을 수 있다는 점을 우려했다.VICTORIA 임상에서 RAAS 억제제를 포함한 3제 요법을 모두 받은 비율은 약 60% 정도. 환자의 임상 상태에 따라 투여된 표준요법에도 불구하고 악화를 경험하는 환자에 베르쿠보를 사용할 수 있었는데 이는 추후 급여기준에도 반영될 가능성이 높다.다만, 심부전 초기 일차의료기관에서 표준요법 치료제들이 사용되는 만큼 추후 기준에 따라 중증도가 높아져 종합병원 및 상급종합병원에 전원 되더라도 치료제를 사용하지 못하는 허들이 생길 수 있다는 것.이 교수는 "심부전으로 정맥 이뇨제를 사용했거나 입원한 환자 같이 중증(advanced) 환자들에게 꼭 필요한 약제라고 생각한다"며 "치료제가 필요한 환자군이 명확하게 존재하는 만큼 위급성을 고려해 표준치료 후 악화 경험 환자들에게는 처방될 수 있도록 급여기준이 설정돼야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자발작성 심방세동(AF)에서 지속성 심방세동으로의 진행 억제와 관련해 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)가 안지오텐신 II 수용체 억제제(ARB) 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.ARNI를 투약한 경우 지속성 심방세동으로 진행될 위험성이 ARB 대비 68% 줄어들어 효과면에서 확실한 우위를 나타냈다.ARNI 계열 약제 엔트레스토 제품 사진중국 난창대학교 제2부속병원 심혈관계내과 유정동(Youzheng Dong) 등 연구진이 진행한 발작성 심방세동 환자에서의 ARNI, ARB 투약 연구 결과가 국제학술지 SCIENTIFIC reports에 23일 게재됐다(doi.org/10.1038/s41598-023-30349-w).발작성 심방세동은 심방세동의 지속기간이 7일 이하로 심방세동의 지속기간이 7일 이상인 지속성으로 변할 경우 보통 부정적인 임상 결과를 초래한다.연구진은 심부전 치료제 ARNI가 심방세동 진행을 지연시킬 수 있는지 여부를 명확히 하기 위해 임상에 착수했다.2017년 1월부터 2022년 1월까지 난창대학교 제2부속병원에 입원한 발작성 심방세동 환자 1083명을 대상으로 코호트 연구를 실시했다.발작성에서 지속성으로의 진행 위험은 ARNI로 치료된 환자와 ARB로 치료받은 환자간의 발생률로 비교했다.지속성 심방세동을 식별하기 위해 24시간 심전도 검사 방법인 홀터 모니터링을 7일간 실시했다.성향-점수 일치 분석 후 콕스 회귀를 사용해 724일간 심방세동 진행 사건의 위험비(HR)를 추정한 결과 ARNI 치료(n=47)는 ARB 치료(n=47)보다 AF 진행 위험이 유의미하게 낮았다(HR 0.32).연구진은 "본 연구는 발작성 심방세동 환자에 대한 ARNI의 효능을 최초로 탐구했다"며 "ARB에 비해 ARNI 투약은 발작성에서 지속성 심방세동으로 진행될 위험을 크게 낮췄다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자최근 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 다파글리플로진(상품명 포시가)이 심박출량 보전 심부전(HFpEF)에 대한 효과를 증명하면서 심부전약으로서의 활용 가능성에 임상 현장의 관심이 쏠리고 있다.엠파글리플로진은 박출률 60% 이상을 포함해 상태가 좋은 심부전 환자일수록 혜택이 점차 줄어든 반면 다파글리플로진은 박출량과 무관한 효과를 증명하면서 경쟁 구도에서 유리한 지점을 확보했기 때문이다.그렇다면 포시가의 심부전 효과를 살핀 DELIVER 연구가 경쟁을 벌이고 있는 SGLT-2 억제제 계열 치료제의 변별점이 될 수 있을까?강석민 회장대한심부전학회 Heart Failure Seoul 2022에서 발표를 진행한 바르셀로나대학 카마포트 교수와 대한심부전학회 강석민 회장(세브란스병원)은 이에 대해 '당연하다'는 평가를 내놨다. 강 회장은 "DELIVER 연구를 통해 다파글리플로진이 심장 박출률 60% 이상 환자에서도 동일한 혜택을 가진다는 긍정적인 결과가 입증됐고 이는 분명하게 차별화가 될 수 있는 부분이다"며 "다만 다른 SGLT-2 억제제에서도 박출률 70% 이상인 환자에서 긍정적인 결과를 보인다는 데이터도 있어 무조건 다파글리플로진을 사용해야 한다는 것은 아니라고 본다"고 설명했다.DELIVER 임상의 1차 평가 지표는 심혈관계 사망 또는 복합 심부전 악화 여부였다. 다파글리플로진 투약군은 위약군 대비 심부전 악화에서 위험도가 하락(HR=0.79)했으며 심혈관계 사망 역시 낮아졌다(HR=0.88).이에 대해 카마포트 교수는 DELIVER 연구가 박출률 감소 심부전(HFrEF)과 박출률 보존 심부전(HFpEF) 등 심박출 계수와 무관하게 치료가 가능하다는 점에서 높은 점수를 줬다.그는 "ARNI 제제, Beta 차단제, MRA 제제 등을 사용할 때는 심박출계수가 보존됐는지 저하됐는지 여부를 구별하는 것이 중요했다"며 "하지만 DELIVER 연구 결과가 나오면서 상황이 많이 전환됐다는 점에서 미래에는 환자의 심박출 계수에 상관하지 않고 치료가 가능할 것으로 본다"고 말했다.또 카마포트 교수는 2021 ESC 가이드라인 집필위원장이자 미국에서 DELIVER 연구를 발표했던 킹스 칼리지 런던의 테레사 맥도나교수가 '앞으로 심부전 치료에 대한 모든 것이 바뀌어야 한다'고 언급한 부분을 강조했다. 가령 심방세동이 있는 환자가 항응고제를 사용하지 않는다면 '이 환자는 왜 항응고제를 안 쓰고 있지?' 라고 자문하는 것처럼 심부전 치료에 있어 SGLT-2 억제제의 사용도 마찬가지 상황이 될 것이라는 시각이다.DELIVER 연구에서 가장 강조하고 있는 부분 중 하나는 심박출률 60% 이상 심부전을 포함한다는 것이다. 카마포트 교수는 여기에 더해 만성 신장병 여부가 치료제 선택에 영향을 줄 것으로 전망했다.카마포트 교수는 "모든 심부전 환자들이 겪고 있는 문제 중 하나가 만성신장병(CKD)으로, 담당 고령 환자 3명 중 2명 꼴로 이 문제를 겪고 있다"며 " 다파글리플로진의 경우 DAPA-CKD 연구로 개선 효과를 입증한 만큼 개인적으로 치료제 선택의 중요한 포인트 가 된다고 본다"고 말했다.그는 이어 "DELIVER 연구에서는 개선된 심박출 계수를 가진 환자들을 포함한 연구가 포함됐다. 그런 맥락에서 봤을 때 DELIVER 연구에서 관련 데이터 가지고 있는 다파글리플로진이 다른 SGLT-2 억제제보다 우세한 상황이 아닌가 하는 생각이 든다"고 밝혔다."고령환자 많은 심부전 세분화된 추가 연구 필요"다파글리플로진을 포함한 SGLT-2 억제제 계열 치료제와 관련해 두 교수가 주목하고 있는 부분 중 하나는 고령 환자가 많은 심부전 분야에서 안정성을 입증했다는 점이다.카마포트 교수는 "담당하는 환자의 연령대가 보통 80대 이상이기 때문에 치료제 선택 시 안전성을 최우선으로 고려한다"며 "다파글리플로진은 연구에서 안전성을 입증했고 부작용 위험을 초래하지 않는 다는 점에서도 상당한 이점이 있다"고 전했다.또 강 회장은 "심부전 특성상 심장 기능이 악화돼 퇴원과 입원을 반복하면 삶의 질이 떨어지게 되고 이는 환자에게 매우 중요한 문제다"며 "SGLT-2 억제제는 삶의 질 지표를 개선한다는 측면에서 볼 때 다른 치료제들보다 심부전 치료제로서 강점이 있다고 생각한다"고 설명했다.카마포트 교수이와 함께 두 교수는 심부전에서 고령환자가 차지하는 비중이 높은 만큼 향후 고령 환자에 대한 세부적인 구분과 연구가 필요할 것으로 전망했다.카마포트 교수는 "노쇠한 환자들의 경우 치료를 시작할 때 이미 여러 합병증 등을 가지고 있는 경우가 많기 때문에 이러한 환자들의 데이터가 어떻게 나오는 지에 대해 보면 좋을 것 같다"며 이이 입증한 데이터가 있긴 하지만 상당히 노쇠한 환자는 제외된 만큼 이 부분에 대한 연구가 필요하다"고 말했다.강 회장 역시 "고령 환자에 대한 연구가 필요한 것은 확실하지만 그 안에서도 세부적인 구분이 필요하다"며 "같은 고령의 환자라고 하더라도 성별과 활동 가능 여부에 따라 상황이 다르기 때문에 어떠한 방식으로 연구를 할지에 대한 고민도 필요하다"고 언급했다.끝으로 강 회장은 심부전을 치료하기 위해 환자들이 심부전 질환에 대해 제대로 인지하고 조기에 치료받을 수 있도록 하는 것이 가장 중요하다고 강조했다.최근 심부전 가이드라인을 보면 '심부전 위험군(At Risk for HF)에 있는 환자들은 혈압 관리나 운동, 다이어트, 금연 등 라이프 스타일 개선을 통해 관리하도록 지침에 명시돼 있다.또한 심부전 전단계(pre-heart failure) 초기 징후를 보이는 사람의 경우 1차 예방에 초점을 맞추며 심부전 증상이 있는 환자에게선 새롭게 추가된 연구 결과를 바탕으로 SGLT-2억제제를 포함한 약물 치료를 하게 된다.결국 이러한 단계에서부터 치료를 하게 되면 '증상이 있는 심부전(Symptomatic HF)'이나 '진행된 심부전(Advanced HF)'으로 진행되는 것을 막을 수 있다는 것이다.강 회장은 "국내에선 심부전이 잘 진단되지 않는 경우가 많은데 환자들이 인지하지 못해 병원을 방문하지 않기 때문이라고 생각한다"며 "심부전이 진행되고 병원에 찾아왔을 때는 이미 중증으로 발전된 후일 수 있고 치료 비용과 삶의 질, 보험재정 등에 악영향을 주는 만큼 미리 진단해 더 큰 재앙이 오지 않도록 하는 것이 중요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회(ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전에 1차 치료제로 제시한 가운데 대한심부전학회도 지침을 개정해 1차 약제 지위를 부여했다. 유럽은 보수적인 입장으로 2차 치료제를 유지하고 있다는 점에서 우리나라 학계는 미국과 궤를 같이 한 것.1차 치료제로 제시한 SGLT-2 억제제 역시 탑라인 임상 결과만 공개된 다파글리플로진이 포함됐다는 점에서 판단 근거에 대해 관심이 커지고 있다. 22일 대한심부전학회는 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치하는 등 10개 항목에서 변화를 모색했다.주요 변화는 약제에 집중됐다. 그동안 적합한 치료제가 없었던 박출률 보존 심부전에서 긍정적 임상 결과들이 발표되면서 박출률 감소 심부전에 대한 1차 표준 치료제로 ARNI와 SGLT2 억제제가 신규 권고됐다는 점(Class I, 근거 등급 A)이 가장 눈에 띄는 부분이다.22일 대한심부전학회는 온라인 기자간담회를 통해 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개했다.이와 관련 학회는 안지오텐신전환효소억제제(ARB)/ARNI, 안지오텐신수용체차단제, 베타차단제, SGLT2 억제제는 생존율을 향상시키고 심부전 재입원율을 감소시키며 증상을 개선시켜 박출률 감소 심부전 환자에서 금기가 없거나 환자의 수용성이 없는 경우를 제외하고는 표준 치료로 시작돼야 한다고 제시했다.ARNI는 ARB를 포함한 표준치료에도 증상이 지속되는 경우 대체제로 권고할 수 있지만 학회는 박출률 감소 만성심부전 환자를 대상으로 한 무작위 임상 연구 결과에서 사망률 및 재입원율 개선이 확인된 근거를 기반으로 ARNI를 안지오텐신전환효소억제제에 대해 우위를 뒀다.학회 관계자는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 말했다.개정 지침은 SGLT2 억제제를 제외한 세 가지 계열의 약제는 반드시 점진적 증량을 통해 심부전 임상연구에서 증명된 용량 또는 최대 수용 용량까지 도달해야 한다고 권고했다.이와 관련 학회는 "약제의 용량에 대해서는 논쟁이 있을 수 있다"며 "기존의 방식은 하나의 약제의 최대 용량까지 쓰고 두 번째 약제를 선택하는 방식이지만 최근 추세는 1차 약제 네 가지를 작은 용량이라도 처음부터 병용해서 사용을 하고 환자 상태에 따라 4개 중 임상적 상황에 맞게 사용한다"고 설명했다.전체 데이터가 공개되지 않은 SGLT-2 억제제 다파글리플로진이 엠파글리플로진과 같이 1차 치료제로 제시된 것도 눈에 띄는 부분이다.현재 다파글리플로진은 DAPA-CKD 임상 3상을 통해 만성 심부전에 대한 효과를 입증했지만 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 한 DELIVER 임상 3상 결과는 내달 공개될 예정이다.이와 관련 학회 관계자는 "이 부분에 대해서 많은 고민을 했다"며 "엠파글리플로진이나 다파글리플로진 임상에 대해서는 국내외 여러 연구진들이 수년 동안 함께 진행을 하고 있고 최근에 발표를 앞두고 있는 DELIVER 임상 연구 같은 경우는 1차 연구 종말점에 대한 답을 알고 있다"고 말했다.이어 " 전체 데이터가 나오지 않았기 때문에 특정 하위 그룹에서 어떠한 의미를 가지는지에 대해서는 아직은 다 보지 않았다"며 "하지만 주요 임상 결과인 심혈관 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 재입원을 막는 데 있어서의 결과는 알기 때문에 이를 반영한 것"이라고 설명했다.8월까지 기다려 다파글리플로진에 대한 권고를 추가하는 것보다는 지침 개정이 5~6년에 한 번 있다는 점을 감안해 엠파글리플로진과 다파글리플로진 두 가지 약제 모두 같은 클래스 1으로 권고했다는 의미다.한편 지침은 당뇨병 동반유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 SGLT2 억제제 투여를 권고했지만 고혈압과 고지혈증 환자에 대해선 유보적인 입장을 취했다.학회는 "심부전이 없는 당뇨병 환자라도 고혈압, 고지혈증에 더불어 추가 위험 요소가 있다면 심부전 고위험군이기 SGLT-2 억제제를 적극적으로 고려할 수 있다"며 "다만 당뇨병이 없는 고위험 군에서는 어떻게 할 것인지에 대해서는 아직 임상에서 명확한 결론이 없어서 이 부분에 대해서는 향후 임상 연구를 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자대한심부전학회가 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했다.기존의 베타차단제, 염류코르티코이드수용체 길항제(알도스테론 길항제)와 동등한 1차 약제 지위를 부여함으로써 처방 패턴에 변화를 예고했다.22일 대한심부전학회는 온라인 기자간담회를 통해 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 진료지침 개정 의의 및 10가지 중요한 변화를 발표했다.국내 심부전 진료 지침은 대한심부전학회가 지난 2016년 처음으로 국내 만성 심부전 진료지침을 제정한 이래 2017년 급성 심부전 진료지침이 제정됐고, 2018년과 2020년 두 차례 부분 업데이트를 거치며 임상진료에서 국내 심부전 환자들에게 바로 활용할 수 있는 지침서로 활용됐다.6년여 만에 전면 개정된 이번 지침은 최근의 국내외 연구 결과들을 모두 반영해 300여 페이지, 64개의 챕터로 구성됐다.박출률 감소 심부전의 표준치료에서 ARNI와 SGLT-2i를 기존 약제와 동등한 수준으로 신규 제시했다.주요 개정 내용은 ▲심부전의 정의와 분류 ▲심부전의 진단 알고리듬 ▲박출률 감소 심부전의 치료 ▲심부전 약제들의 역할 변화(ARNI와 SGLT2를 중심으로) ▲호전된 박출률 감소 심부전 환자 ▲박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 치료 ▲심부전 환자의 동반질환 치료 ▲심장 아밀로이드증 진단과 치료 ▲상급병원 전원 및 심부전 전문가 의뢰 시기 ▲급성 심부전 환자와 중증 심부전의 치료로 나눠 업데이트됐다.전면 개정 내용 발표를 맡은 조현재 진료지침이사는(서울대학교병원 순환기내과 교수)는 "새롭게 개정된 진료지침에는 심부전의 정의부터 심부전의 분류로 세분화해 업데이트했다"며 "이에 따라 달라진 치료법과 약제 권고 사항도 자세히 담아냈다"고 설명했다.먼저 심부전 분류에 심박출률 41~49%에 대한 새 분류를 도입했다.그간 심박출률 41~49%는 경계형 박출률 심부전(HFmrEF)으로 분류해 박출률 보존 심부전(HFpEF)과 가까운 질환으로 이해했으나, 이후 해당 환자군에서 박출률 감소 심부전(HFrEF)의 약물치료와 비슷한 효과를 보인다는 연구들이 보고되면서 HFrEF에 더 가까운, 박출률 경도 감소 심부전(HFmrEF)로 분류를 변경했다.그동안 적합한 치료제가 없었던 박출률 보존 심부전에서 긍정적 임상 결과들이 발표되고 새로운 치료제들이 등장한 환경을 반영, 변경된 심부전 분류에 따른 적합한 치료법과 치료에 맞는 약제들도 권고했다.박출률 감소 심부전은 1차 표준치료로 ARNI 또는 안지오텐신 전환효소억제제(내약성이 없는 경우 안지오텐신수용체차단제), 베타차단제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, SGLT2 억제제가 권고됐다(Class I, 근거 등급 A).또 표준 약제에도 불구하고 박출률이 지속적으로 감소한 경우 신규 약제인 베리시구앗, 디곡신, 이바브라딘 등이 2차 치료제로 권고됐다.더불어 박출률 경도 감소 심부전과 박출률 보존 심부전에 이뇨제, SGLT2 억제제, ARNI 등이 각각 주요 치료제로 권고됐다.강석민 대한심부전학회 회장은 "학회가 처음 국내 심부전 진료 지침을 개정한 이래 신약과 다양한 치료법이 발전돼 왔지만 여전히 초기 치료가 미흡한 경우가 많다"며 "이번 진료지침 전면 개정을 계기로 진료 현장에서 발전된 치료법을 널리 활용해 국내 심부전 환자의 예후와 삶의 질이 향상되길 기대한다"고 개정 의의를 밝혔다. 

메디칼타임즈=최선 기자유럽에 이어 미국 심부전 관련 학회들이 치료 지침을 개정, 신약을 반영하면서 국내 지침의 개정 방향에도 관심이 집중되고 있다.해외 학회가 SGLT-2 억제제 및 ARNI를 기존 약제와 어깨를 나란히 할 정도로 비중있게 제시한 만큼 국내 지침에서도 비슷한 수준의 개정이 전망된다.14일 심부전학회에 따르면 학회는 심부전 진료지침 개정판 출간을 위해 초안을 마련하고 내부 논의를 거치고 있는 것으로 확인됐다.이달 미국 심장학회·심장협회·심부전학회(ACC·AHA·HFSA)는 심부전 치료 지침 개정판을 공개하고 4개 클래스로 구분된 심부전 약제의 한 축으로 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제를 제시한 바 있다.또 박출률에 따른 심부전 용어 분류를 세분화하고 심부전을 A~D 단계로 구분해 각 단계별 적절한 대응방안을 제시했다.4월 초 ACC·AHA·HFSA가 공동으로 마련한 심부전(HF) 치료 지침이 미국심장학회 연례회의(ACC 2022)에서 공개됐다.심부전학회 관계자는 "국내 지침 개정판은 지금 준비 중에 있으며, 초안은 거의 다 만들었다"며 "중요한 이슈에 대해서는 내부 논의 중에 있다"고 밝혔다.이어 "작년에 발표된 유럽심부전 진료 지침 및 올해 4월 초 발표된 미국심부전 진료지침을 토대로 국내 상황에 맞게 개정 할 예정"이라며 "몇차례 수정 보완 작업을 거쳐 진행 할 예정에 있다"고 말했다.주요 변화는 확정되지 않았지만 유럽 및 미국의 동향을 볼 때 SGLT2 억제제, ARNI, 베리시구앗 등의 새로운 심부전 약제들의 권고 수준을 어떻게 정하느냐가 관건이 될 것으로 보인다.이중 가장 주목을 받았던 약제는 SGLT-2 억제제로 당뇨병 유무와 상관없이 심부전 환자를 대상으로 한 연구에서 여러 가지 심부전 환자의 심혈관 사망률 또는 재입원율을 획기적으로 감소시켜 심부전 치료 주요 약제로 등극했다.이미 여러 데이터를 통해 효용성을 입증한 만큼 국내에서도 1~2 등급이 제시될 것으로 전망된다.작년 8월 말 종료된 유럽심장학회(ESC Congress 2021)는 심부전 치료 가이드라인 개정을 통해 박출률 감소 심부전(HFrEF) 치료제로 ACEi와 동등한 위치에 신약 ARNI을 배치한 데 이어 SGLT-2 억제제 역시 추가했다. 모두 클래스1 등급으로 권고한 바 있다.심부전학회 관계자는 "ARNI에 이어 베리시구앗이라는 새로운 약제가 등장해 학회 내부적으로 각 약제에 대한 권고 수준에 대한 의견을 교환 중에 있다"며 "특히 박출률 감소 심부전, 박출률 보존 심부전, 그 중간에 있는 박출률 경도 심부전 등 각 심부전 타입에 따른 약제 포지셔닝에 대해선 아직 이견이 있다"고 설명했다.그는 "그간 박출률 보존 심부전에 적당한 약제가 없었지만 SGLT-2 억제제 계열중 엠파글리플로진과 ARNI가 긍정적인 임상 결과를 내놓아 이를 반영할 필요가 있다"며 "다만 전문가들마다 권고 수준을 클래스 1로 할지 클래스 2a나 2b로 할지는 이견이 있어 등급 선정이 관건이 될 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국 심장학회·심장협회·심부전학회(ACC·AHA·HFSA)가 심부전 치료 지침을 개정하며 SGLT-2 억제제(SGLT2i)를 포함해 약제를 4개의 클래스로 구분했다.SGLT2i는 제2형 당뇨병 유무와 상관없이 HFrEF 환자에게 권장되는 등 심부전 약제로 확실히 자리매김을 한 것은 물론 HFrEF 환자에는 ACEi 보다 ARNi에 우선 순위가 주어져 신약들의 위상이 높아졌다.ACC·AHA·HFSA가 공동으로 마련한 심부전(HF) 치료 지침이 미국심장학회 연례회의(ACC 2022)에서 공개됐다.심부전은 일반적으로 약물과 생활 습관의 변화로 관리할 수 있는 만성 질환이다. 심부전의 가장 흔한 원인은 좁아진 심장 동맥, 고혈압 및 판막 질환 등이 포함된다. 다른 원인에는 가족성 또는 유전성 심근병증, 아밀로이드증, 대사 질환, 자가면역 장애 등이 있다.HF 또는 HF의 위험이 있는 사람들에게는 1차 예방이 중요하기 때문에 지침은 심부전 단계에 따라 A~D 등급으로 나눠 대응 방법을 달리했다. 이어 박출률에 따른 HF 분류 용어를 세분화하고 주요 약물을 네 가지 클래스로 분류했다.먼저 학회는 심부전을 A~D 네 가지 단계로 구분했다. 각 단계는 질병의 발달과 진행을 뜻하며, 진행된 단계는 더 심각한 질병과 감소된 생존율을 나타낸다.ACC·AHA·HFSA가 공동으로 마련한 심부전(HF) 치료 지침이 미국심장학회 연례회의(ACC 2022)에서 공개됐다.A 단계는 심부전 위험을 뜻한다. 위험하지만 증상이 없는 구조적 심장 질환 또는 심장 근육 손상을 나타내는 단계로 고혈압, 당뇨병, 대사 증후군, 비만 및 심장을 손상시킬 수 있는 약물 또는 치료법(화학 요법)에 대한 노출이나 유전적 위험이 있는 사람들이 포함된다.B 단계는 심부전 전 단계(Pre-HF)로 심부전의 증상이나 징후는 없지만 박출률 감소, 심장 근육 비대, 심장 근육 수축 이상 또는 판막 질환과 같은 구조적 심장 질환이 발생한 것으로 정의된다. 초음파를 통해 측정된 증가된 심장압 또는 A 단계의 위험 인자와 B형 나트륨 이뇨 펩티드의 증가 또는 심장 근육 손상의 지표인 심장 트로포닌의 지속 상승 등으로 정의할 수 있다.C 단계는 증상이 있는 HF가 해당된다. 심부전의 현재 또는 구조적 심장 질환으로 숨가쁨, 지속적인 기침, 다리, 발, 복부의 붓기 및 피로 및 메스꺼움이 나타난다.D 단계는 일상생활에 지장을 주는 심부전이 해당된다. 지속적인 약물치료에도 조절이 어렵고 반복적으로 입원하게 된다.미국에서 약 1억 2150만 명이 고혈압, 1억 명이 비만, 2800만 명이 당뇨병을 앓고 있어 미국 인구의 대부분은 A 단계 및 HF 위험으로 분류될 수 있다. 지침은 이 범주에 속하는 사람들의 경우 정상 안정시 혈압은 120/80mmHg 미만으로 조절하고 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환이 있거나 심혈관 위험이 높은 사람들은 SGLT2i 약물을 고려하는 것이 좋다고 제시했다.A 단계의 권장 사항은 B 단계에도 적용되지만 심부전 전 단계가 있는 사람들은 증상이 있는 심부전을 예방하기 위해 추가 약물을 고려할 수 있다. 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 B 단계 심부전 환자의 경우 심부전 증상의 발병을 예방하기 위해 ACE 억제제(안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 ACEi)를 사용해야 한다.안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 ACEi에 대한 불내성 또는 금기 사항이 있는 환자에게 처방될 수 있다. 두 약물 모두 혈관을 이완시키고 혈압을 낮추는 데 도움이 되는데 콜레스테롤 저하 약제인 스타틴은 심장마비 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력이 있는 사람에게 권장된다.지침은 C 단계 심부전 환자는 코로나19를 포함한 호흡기 질환에 대한 예방 접종을 받아야 할 것을 제시했다.심부전 증상이 나타난 C, D 단계는 박출률 감소에 따른 접근법이 요구된다. 일반적으로 LVEF ≥50-55%는 정상으로 간주된다. 지침은 박출률 감소의 용어 및 정의를 일부 개정했다.박출률 감소(HFrEF) 심부전은 LVEF≤40%인 사람들이 포함되고 박출률 개선 심부전(HFimpEF)은 이전에 LVEF가 ≤40%이고 LVEF가 >40%으로 정의됐다.박출률의 경미한 감소(HFmrEF)는 LVEF가 41~49%이고 LV 충만압이 증가했다는 증거가 있는 사람들로 정의됐다.이어 박출률 보존 HF(HFpEF)는 LVEF가 50% 이상이고 LV 충만압이 증가했다는 증거가 있는 경우로 정의된다.지침은 심부전 치료 약제로 SGLT2i를 포함하는 네 개 약물 클래스로 구분했다.HFrEF 환자는 이뇨제 외에 ARNi 사용이 권장되며, 가능하지 않은 경우 ACEi의 사용이 권장된다. ARB는 ACEi 약물에 대한 불내성 또는 잠재적인 부작용이 있는 개인에게 권장된다. 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 또는 베타 차단제도 이전 지침에서와 같이 권장된다. SGLT2i는 제2형 당뇨병의 유무와 상관없이 증상이 있는 만성 HFrEF가 있는 사람들에게 권장된다.HFmrEF 또는 LVEF가 41~49%인 경우 필요에 따라 이뇨제와 함께 SGLT2i로 치료해야 한다. ARNi, ACEi, ARB, MRA 및 베타 차단제는 증거가 부족해 약한 권장 사항으로 간주된다. LVEF는 시간이 지남에 따라 변할 수 있으므로 HFmrEF가 있는 사람은 LVEF를 반복적으로 평가해야 한다.지침은 HFpEF 환자의 경우 SGLT2i 사용이 HF 입원 및 심혈관 사망률, 심방세동 증상 개선에 도움이 될 수 있다고 제시했다. HFpEF가 있는 일부 개인에서 MRA, ARB 및 ARNi가 고려될 수 있으며, 특히 LVEF 하위군이 타 약제를 고려할 수 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제가 심부전 및 신장약으로 영역을 확장하면서 국내에서의 치료 지침 반영 여부에 관심이 집중되고 있다. 유럽심장학회에선 최신의 임상 근거를 바탕으로 SGLT-2를 심부전 치료제를 권고 수준 1등급으로 제시했지만 국내에선 보험 적용 여부 등을 함께 고려하기 때문에 급진적인 지침 개정 대신 다소 완만한 형태의 권고문이 뒤따를 전망이다. 1일 의약계에 따르면 최근 SGLT-2 억제제 처방 주도권을 가진 학회들이 주요 지침 개정 작업에 착수했다. 8월 말 종료된 유럽심장학회(ESC Congress 2021)는 심부전 치료 가이드라인 개정을 통해 박출률 감소 심부전(HFrEF) 치료제로 ACEi/ARNI, 베타블록커, MRA에 이어 SGLT-2 억제제를 추가한 바 있다. 특히 이들 약제를 모두 클래스1 등급으로 권고해 더 이상 SGLT-2 억제제가 단순한 병용 약제가 아니라는 점을 분명히 했다. 유럽심장학회는 심부전 치료에서 있어 SGLT-2i를 ACE/ARNI, BB, MRA와 동급의 약제로 제시했다. 2016년 지침에선 주요 약제들이 ACEi, 베타블록커, ARB, MRA 등으로 제시됐지만 ARB가 기타 약물로 강등된 반면 SGLT-2i는 주요 약제와 어깨를 나란히 하게된 것. ESC의 심부전 치료 지침은 다파글리플로진과 엠파글리플로진 모두 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키기 때문에 SGLT-2 억제제를 권장한다고 제시했다. 하지만 HFpEF는 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 감소 연구 결과 발표에도 불구하고 이번 지침엔 반영되진 않았다. 지침은 "현재까지 박출률이 보존된 심부전 환자의 사망률과 이환율을 감소시키는 치료법은 없다"고 명시해 향후 새 연구 결과에 대한 전문가 패널들의 논의를 거쳐 증거 수준 및 권고 등급이 반영될 전망이다. 심장학회 관계자는 "HFrEF와 달리 HFpEF에서는 ESC의 지침 변화는 없었지만 FDA에서 승인을 얻은 ARNI 약물에 대한 언급은 있었다"며 "SGLT-2 억제제도 정식 승인이 이뤄지면 향후 지침에 반영되지 않을까 한다"고 말했다. SGLT-2 억제제가 신장약으로 탈바꿈하면서 신장학회도 권고 등급 상향을 고려하고 있다. 오국환 서울대병원 신장내과 교수는 "SGLT-2는 신장병 환자의 생존율, 콩팥 기능 유지에 효과적이어서 소위 센세이션 할 정도"라며 "넓은 의미에서 만성 콩팥병 환자를 치료할 옵션이 생긴것이라 많이 기대하고 있지만 이런 치료 효과를 인정받는게 1~2년으로 짧기 때문에 당장 투석 환자에게 적용하기는 어려운 형편"이라고 말했다. 그는 "실제로 혈액투석 치료 진료지침 작성 당시 SGLT-2 억제제 사용 여부를 내부적으로 논의하기도 했다"며 "다만 올해는 허가 사항 변동이 막 이뤄진 것이라 지침에 반영하진 못했다"고 밝혔다. 그는 "만성 콩팥병의 동반 질환 관리 영역에서 당뇨병이 있을 때의 참고사항에는 SGLT-2를 고려할 수 있다고 언급했다"며 "추후 개정판이 나온다면 만성 콩팥병에 SGLT2 억제제를 권고문 안에 포함시켜 주요 약제로 제시해야 하지 않을까 한다"고 덧붙였다. 아시아심장학회도 심부전 영역에서의 지침 변경은 다소 완만하게 반영될 것이란 전망을 내놓았다. 정영훈 아시아심장학회 부회장은 "유럽이나 미국의 주요 학회들이 심부전 치료 가이드라인에 SGLT2 사용을 권고했는데 유럽 등에서 이런 반영이 빠른 트렌드가 있다"며 "마치 아시아 쪽은 느리기 때문에 따라하는 느낌이 있을 정도"라고 말했다. 그는 "심부전에 효과와 효용이 있으면 당연히 지침에 반영에 넣어야 한다"며 "다만 한국에서는 보험 인정 여부 등이 같이 고려돼야 하기 때문에 급진적인 지침 변경은 없을 것 같다"고 말했다. 그는 "보험이 안 되는데 치료 가이드라인에서 사용해도 된다고 제시해봤자 혼란만 부추긴다"며 "아시아심장학회도 그런 부분들을 고려해 박출률 보전 심부전 영역에 대한 추가 여부를 결정하겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈이인복 기자 : 안녕하십니까. 한주간의 주요 이슈를 진단하는 메타포커스 시간입니다. 코로나 대유행 상황에서도 국내외 학회들이 꾸준히 학술의 장을 열어가고 있는데요. 심장학 분야에서 최고 권위를 자랑하는 미국심장학회 연례학술대회, ACC도 마찬가지입니다. 오늘은 ACC에서 다뤄진 주요 학술적 성과물을 살펴볼텐데요. 함께 이야기 나누기 위해 의약학술팀 최선 기자 나와있습니다. 이인복 기자 : 먼저 최선 기자, ACC라고 하면 생소할 분들도 있을 것 같은데 어떤 학회인가요? 최선 기자 : 미국에선 미국심장학회(ACC)와 미국심장협회(AHA)가 순환기 계열의 양대 학회로 꼽힙니다. ACC는 1949년 설립돼 내과의사, 간호사, 약리학 의사 등 회원만 5만 4천명에 달하는 대규모 학회인데요. 올해 학회에선 300개 이상의 세션, 3300개 이상의 e-포스터가 발표됐고, 100개 이상의 전시업체들이 참여했습니다. 그만큼 볼거리 연구 주제가 풍성한 학회라고 볼 수 있습니다. 특히 국내에서 사망원인 2위가 심장질환이기 때문에 해외에서 발표되는 최신 학술 지견에도 관심이 증대되는 분위기입니다. 이인복 기자 : 많은 사람들이 관심 가질 주제부터 살펴보겠습니다. 예방용으로 아스피린을 복용하시는 분들이 많은데요. 이번 ACC에서도 이에 대한 연구가 나왔다고요? 최선 기자 : 네 그렇습니다. 이번 ACC에선 아스피린을 둘러싼 수많은 연구들이 나왔습니다. 아스피린을 어떻게 사용해야 ‘약’이 되는지, ‘독’이 되는지 학술적인 근거들이 쌓여가고 있는 과정으로 이해할 수 있겠습니다. 그간 아스피린 저용량의 기준 및 그에 따른 부작용-혜택의 상관성에 대해선 명확한 지침이 없었습니다. 혈전 생성 억제 등의 목적으로 아스피린을 복용할 때 부작용은 줄이면서 효과는 유지하는 최적의 용량에 대한 궁금증이 있었다는 뜻입니다. 보통 저용량 아스피린은 81~100mg, 표준 용량은 325~500mg을 뜻하는데 저용량에 대한 미국과 유럽의 지침이 달랐습니다. 이번에 나온 연구는 저용량에 대한 실마리를 제공하고 있습니다. 발표된 연구를 보면 저용량 81mg를 사용하는 것이 가장 최적이었습니다. 연구진은 심장질환이 있는 1만 5076명의 환자들을 1 대 1로 나눠 81mg 또는 325mg의 아스피린을 무작위로 투여해 26개월을 추적 관찰했습니다. 분석 결과 사망, 심근경색 입원, 뇌졸중 입원 비율에서 81mg 복용이 가장 효율적이라고 결론을 내렸습니다. 굳이 고용량을 선택할 필요 없이 81mg을 복용하는 것이 효과 증대와 부작용 감소면의 최적의 절충점이라고 할 수 있습니다. 이인복 기자 : 아스피린 만큼 논란이 많은 약물이 바로 오메가3입니다. 많은 분들이 심혈관 보호 효과를 위해 오메가3를 복용하고 있지만 효과가 있다, 없다를 두고 10년 넘게 논쟁이 이어지고 있는데, 이번에도 새로운 연구 결과가 나왔다고요? 최선 기자 : 네 그렇습니다. 이번 ACC에선 오메가3의 유용성을 뒷받침한 REDUCE-IT 연구를 정면 반박하는 연구 결과가 나왔습니다. 그간 오메가3의 효과 논란은 주로 용량, 정제된 성분 사용 여부, 대조약 선정 문제로 요약됩니다. 2019년 나온 REDUCE-IT 연구는 기존 연구와 달리 일 4g 이상 고용량으로 정제된 EPA 성분을 사용했을 때 효과를 증명했는데요. 최신 연구는 REDUCE-IT 연구가 임상 설계에 오류가 있다는 또 다른 논쟁거리를 남겼습니다. 1만 여명을 대상으로 한 최신 연구는 미네랄 오일 대신 옥수수 기름을 위약군으로 설정했는데, 정제된 EPA를 사용해도 DHA 성분 군과 별다른 효과 차이를 나타내지 못했습니다. 오히려 REDUCE-IT 연구가 대조약으로 미네랄 기름을 사용한 것이 심혈관계에 부정적 영향을 미친 게 아니냐는 새로운 논쟁이 불붙고 있습니다. 이인복 기자 : 네. 앞으로도 계속 관심을 가져야할 주제이겠네요. 다음으론 좀 더 전문적인 내용을 다뤄보도록 하겠습니다. ACC가 올해 심부전 치료의 1차 약제로 ARNI 계열 약물을 제시하면서 관심을 받고 있는데 이에 대한 새로운 연구가 나왔죠? 최선 기자 : 네 그렇습니다. 심부전 영역에서 엔트레스토가 핫한 신약은 맞습니다만 심근경색 후 박출률이 감소한 환자를 대상으로 한 효과 확인에는 기존 약제 대비 우월성 입증에 실패했습니다. ACC에서 발표된 세부데이터를 보면 급성 심근경색을 경험한 5669명의 환자에 엔트레스트와 ACE억제제인 라미프릴을 투약하고 심부전 또는 심혈관 사망률을 비교했을 때 두드러진 효과를 발견하진 못했습니다. 엔트레스토 군은 라미프릴 군 대비 심부전으로 인한 입원, 심혈관계 사망이나 증상이 있는 심부전 등을 경험할 확률이 10% 낮았지만, 통계적 유의성을 확인하기 위한 15%의 개선 조건을 나타내야 합니다. 다만 엔트레스토군이 대조군 대비 내약성과 안정성, 심혈관 사망 등을 포함한 2차 평가 변수 개선 추이가 있다는 점에선 아직 추가 연구가 진행될 필요성은 있어 보입니다. 이인복 기자 : 심혈관 질환에선 약물과 함께 수술이나 시술과 같은 외과적인 영역을 빼놓을 수 없는데요. 올해 ACC에서 좀 주목해서 봐야할 부분은 무엇인가요? 최선 기자 : 관상동맥질환으로 스텐트 시술을 받는 경우 향후 혈전 예방을 위해 약 1년간 이중항혈소판요법을 시행하고 이후 단일항혈소판제제로 변경하는데요, 혈소판치료제 사용에 있어 아스피린 대비 클로피도그렐의 효용이 앞선다는 새 연구 결과도 나왔습니다. 앞서 아스피린 저용량 연구에서 설명했듯 아스피린은 장기간, 고용량 복용 시 출혈 위험이 높아져 최적 복용 기간이나 아스피린을 대체할 약물을 찾는 연구가 한창 진행중입니다. 이번에 발표된 연구는 서울대병원 심혈관센터가 주도했습니다. 연구팀은 관상동맥 스텐트를 받은 5436명의 안정된 환자들을 대상으로 두 약제의 안전성을 비교해 클로피도그렐 투약군의 모든 심장·뇌혈관 관련 사건 발생 건수가 약 27% 가량 낮다는 걸 발견했습니다. 이번 연구가 의미가 있는건 관상동맥 스텐트 시술 후 안정된 환자들에게 사용하는 단일-항혈소판제를 규명한 세계 최초로 연구라는 데 있습니다. 기존 표준 치료지침은 단일 항혈소판제로 아스피린이 권장했는데 20여년 전 지침이기 때문에 현실을 반영하지 못한다는 지적이 있어왔습니다. 한편 수술을 받은 말초동맥질환(PAD) 환자 대상 연구에서는 항응고제 리바록사반과 아스피린의 병용이 아스피린 단독요법 대비 중증 혈관위험을 일관되게 감소시켰다는 연구 결과도 나왔습니다. 이인복 기자 : 네 잘 들었습니다. 또 한편으로는 요즘 흉부를 열지않는 비 수술치료인 대동맥판막교체술, 일명 TAVI가 크게 부각되고 있는데요. 이 부분에서도 새로운 연구 결과가 나왔죠? 최선 기자 : 경구용 항응고제 아픽사반은 심방세동 환자에서 와파린, 항혈소판제와 같은 비타민K 길항제(VKA)보다 효과가 더 우수한 것으로 나타난 바 있어 TAVI 시술군에서도 비슷한 효과가 이어질지 관심사였습니다. 최신 연구인 아틀란티스 임상은 TAVI를 받은 1만 1510명을 대상으로 비타민K 길항제 또는 아스피린으로 구성된 항혈전 표준 치료와 아픽사반의 효과를 분석했는데 사망, 뇌졸중, 심장마비, 판막혈전증 등에서 통계상 유의미한 차이는 없었습니다. 이인복 기자 : 네 잘들었습니다. 역시 ACC의 명성에 걸맞게 이번에도 다양한 주제들이 발표가 됐군요. ACC에 대한 내용들은 일단 여기서 정리를 하고요, 메디칼타임즈는 앞으로 또 주목할 만한 연구가 나오는대로 다시 메타포커스를 통해 정리하는 시간을 마련하도록 하겠습니다. 그럼 이번주 메타포커스를 마칩니다. 시청해 주셔서 감사합니다.

메디칼타임즈=최선 기자 "ARNI를 1차 약제로 권고한다." 올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다. 이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다. 특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다. 국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다. ▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구 지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다. 2021년 업데이트 된 ACC의 심부전 치료 지침 과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다. 변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다. 만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다. 이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다. 2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다. 이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다. NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다. 장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다. 그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다. 자료사진 심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다. 그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다. ▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계 차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것. 올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈. 아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다. 강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다. 실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것. 국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다. PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다. 오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다. 그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다. 노바티스사가 개발한 엔트레스토정 일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다. 국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다. 국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다. 심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다. 그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 엔트레스토가 첫 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 적응증을 확대한 가운데 SGLT-2 억제제 역시 효용을 입증할 수 있을지 관심이 집중되고 있다. 전문가들은 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2i가 심부전 치료제로의 면모를 모이고 있지만 그간 축적된 연구들이 HFpEF 중심으로 설계되지 않은 만큼 긍정적인 결과 해석에 신중해야 한다는 견해다. 17일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 SGLT-2i의 HFpEF 치료제로의 개발 성공 가능성을 점검하는 자리를 마련했다. 심부전은 기준에 따라 박출률 40% 미만인 경우 HFrEF, 41~49%는 HFmrEF, 50% 초과는 HFpEF으로 나뉘는데 이중 HFpEF 치료제 개발은 수십년간 물거품이 됐다. 최근 빅토리아 연구 결과에서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 효과 입증에 실패했고, 기대를 모았던 레보시멘단도 임상 3상에서 고배를 마셨다. 다만 지난 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 FDA로부터 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻었지만 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그쳤고 이마저도 통계적 유의성 확보에는 실패했다. 이상언 서울아산병원 심장내과 교수 'SGLT-2i 억제제의 HFpEF 치료제 가능성'에 대해 발표한 이상언 서울아산병원 심장내과 교수는 긍정적인 입장에서 전망을 제시했다. 이 교수는 "SGLT-2i가 당뇨병 여부에 상관없이 박출률 감소 심부전 환자의 진행을 막을 수 있느냐를 학자들이 궁금해했다"며 "이에 대해선 DAPA-HF와 EMPEROR Reduced 연구에서 모든 원인 사망 등 전체적으로 좋은 결과를 보여 올해 가이드라인에서 SGLT-2i를 해당 질환에 쓸 수 있게 됐다"고 말했다. 그는 "다만 문제가 되는 것은 과연 SGLT-2i가 박출률 보존 심부전에서도 효과가 있을 수 있냐는 것인데 이와 관련 5988명을 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 6100명 대상의 DELIVER 연구가 진행중"이라며 "기존 연구들을 살펴보면 긍정적인 결과가 나올 수도 있겠다는 기대감이 있다"고 밝혔다. 이어 "캔버스 연구를 보면 카나글리플로진 투약을 받은 HFpEF 환자에서 이벤트 발생 위험비율이 0.83으로 낮아져 좋아지는 경향이 보인다"며 "다만 환자 수가 1461명으로 워낙 적어 경향만 확인할 수 있다"고 말했다. 이와 유사하게 1724명을 대상으로 한 DECLARE-TIMI 연구에서도 HFpEF 환자의 입원 위험비가 0.72로 낮아진다. 이 교수는 "작년에 발표됐던 얼투글리플로진 대상 VERTIS-CV 연구를 보면 심박출률 45% 초과인 사람에게서도 좋아지는 경향이 보인다"며 "최근 발표된 SOLOIST 연구 결과는 조금 더 드라마틱한 결과를 보여준다"고 강조했다. SOLOIST 연구는 2형 당뇨병이 있는 심부전 환자만 등록을 해 퇴원하기 직전, 퇴원한 후 소타글리플로진을 투약해 심혈관 사망 위험을 위약 대비 33% 감소, 긴급한 입원 위험의 36% 감소가 확인됐다. 이 교수는 "해당 연구에서 얼투글리플로진은 심박출률 50% 이상인 사람에서도 확실하게 효과를 보여준다"며 "SOLOIST를 포함해 다양한 메타분석을 하면 HFpEF에 대한 효과는 당연히 좋게 나오고 이 연구를 제외해도 적어도 심부전 입원 위험 감소 경향이 확인된다"고 강조했다. ▲성급한 기대감 금물…"그간 연구들 한계 분명" 이주희 충북의대 심장내과 교수는 반대 입장에서 의견을 개진했다. 해당 연구들이 HFpEF 환자를 대상으로 설계되지 않은 만큼 긍정적 결과 해석에는 신중할 필요가 있다는 것. 이주희 충북의대 심장내과 교수 이 교수는 "SGLT-2i 연구들을 보면 박출률 40% 초과자를 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 DELIVER 연구 결과는 아직 안나왔다"며 "나머지 연구들은 HFpEF 중심으로 설계되지 않고 제2형 당뇨병 환자, 심혈관 고위험 환자를 대상으로 한다"고 지적했다. 그는 "그간 연구들이 HFpEF를 목표로 하지 않은 연구기 때문에 HFpEF의 정의도 다르고, 결과에 대한 정의도 다르다"며 "SGLT-2i의 심부전 효용이 밝혀진 대규모 연구는 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한다는 단서 조항이 있다"고 말했다. 실제 EMPA-REG 연구 결과를 보면 심부전 기왕력이 있는 환자는 10%에 불과하다. 등록 당시 박출률 및 바이오마커에 대한 언급이 없어 메타분석도 불가능하다. 이 교수는 "캔버스 연구도 심혈관 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했는데 14.4%만 심부전 심부전 기왕력이 있었다"며 "연구 초기에 심부전에 대한 정의가 불분명해 예후를 좋게 한다는 데이터는 나왔지만 이것이 HFpEF에도 영향을 미칠지 불명확하다"고 지적했다. 그는 "DECLARE-TIMI 연구에서 나타난 효과를 박출률에 따라 분류해 보면 박출률이 높아질수록 심혈관 사망, 입원, 모든 원인 사망 등에서 뚜렷하게 효과가 줄어드는 모습이 관찰된다"며 "이런 유사한 결과는 ARNI 약제를 대상으로 한 PARAGON-HF 연구에서도 관찰된다"고 설명했다. 이어 "진행되고 있는 두 연구도 과거 연구들과 거의 유사한 환자 모집 조건을 가지고 있다"며 "과거 유사 조건 연구들이 실패했는데 다른 결과가 과연 나올 것인지 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 미국심장학회가 심부전 치료 지침을 업데이트, ARNI 계열 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 초기부터 사용 가능하다고 발표하면서 ARNI의 효용성이 집중 조명받고 있다. 에날라프릴과의 비교에서 심장병 바이오마커인 NT-proBNP 수치가 더 낮아졌고, 심혈관 사망률에서도 더 나은 결과를 나타내는 등 신규 약제로서의 효용을 증명했다는 것이다. 16일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 기존 약제와 비교한 ARNI에 대한 효용성을 집중 점검했다. 올해 초 미국심장학회는 2017년 작성된 심부전 치료 의사 결정 가이드라인을 신규 업데이트하면서 ARNI 계열 엔트레스토를 HFrEF 관리를 위한 주요 약제로 전진 배치한 바 있다. 심혈관통합학회에서도 ARNI에 대한 가능성을 집중 점검했다. ARNI의 심장 리모델링 역전(reverse) 효과를 발표한 조재영 전남의대 순환기내과 교수는 "ST분절 상승 심근경색 환자의 예후를 보면 심장의 리모델링(부정적인 구조 변화)이 있는 경우 생존율에는 큰 차이가 없지만 재입원율은 크게 상승한다"며 "ARNI 자체가 심장에서 리모델링을 역전시키는 근거는 충분히 있다"고 말했다. 16일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 기존 약제와 비교한 ARNI에 대한 효용성을 집중 점검했다. 그는 "에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교한 PARADIGM-HF 연구를 보면 엔트레스토 투약군이 심혈관 사망 및 첫 입원 발생을 20% 감소시켰다"며 "돌연심장사는 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소 등 심부전 환자의 사망 및 입원 위험이 유의하게 줄었다"고 밝혔다. 그는 "하위 분석에서도 엔트레스토는 허혈성 병인을 가진 심부전 환자에서 에날라프릴 대비 심혈관계 사망에서 유의미한 효과를 보였다"며 "PARADIGM-HF에 참여한 환자 31%는 관상동맥 혈관재개통술을 받았는데 재개통술 여부와 상관없이 에날라프릴 대비 심혈관계 사망 또는 심부전 입원에서 더 효과가 좋았는데 이는 상당한 의미가 있다"고 설명했다. 심혈관 중재술을 받은 200명의 ST분절 상승 심근경색 환자 대상 라미프릴과 엔트레스토의 효과를 비교한 연구가 최근 공개된 바 있다. 이를 언급한 조 교수는 "100명은 엔토레스토 50~100mg을, 100명은 라미프릴 5mg을 투약한 결과 기본적인 특성이 비슷한 환자군인데도 불구하고 6개월 주요 심혈관계 사건(MACE)이 엔트레스토가 훨씬 낮은 결과를 보였다"며 "소규모 스터디이지만 추후 대규모 연구가 기획되고 있다"고 강조했다. 그는 "엔트레스토의 리모델링 효과를 살핀 PROVE-HF 연구의 주요 목표는 투약 12개월째의 NT-proBNP 바이오마커와 리모델링를 보여주는 수치 변화였다"며 "결과를 보면 기저치 816 수치 대비 NT-proBNP는 2주차에 528로 줄어들고 12개월째에는 400 대로 줄어든다"고 설명했다. 이어 "리모델링 상관성을 나타내는 지표인 좌심실 박출률(LEVF)은 12개월째에 9.4% 증가를 보였고, 이어 LVEDVi는 12.25 감소, LVESVi는 15.29, LAVi는 7.57 감소하는 등 리모델링 지표와 밀접한 연관성을 보였다"고 말했다. 특히 이런 효과는 유병률이 짧은 환자에서 더 극대화된다는 점에서 초기 사용을 적극 고려해야 한다는 의견도 뒤따랐다. 조 교수는 "약제를 사용할 때 심부전 유병 기간이 1년이 안되는 사람에서의 효과가 더 극대화 된다"며 "1년 미만인 환자에서 LVEF 상승은 45%까지 올라가지만 1년 이상된 환자에선 최대 40%에 그쳐 조기 투약이 필요하다"고 설명했다. 그는 "이런 결과들 때문에 2021년 미국심장학회 치료 가이드라인에서 ARNI와 ACEI, ARB를 1차 약제로 내세우면서 ARNI를 더 적극 고려하라(preferred)고 권고했다"며 "올해 유럽심장학회에서 라미프릴과 엔트레스토를 비교한 PARADISE-MI 연구가 공개되면 (약제 우선순위에 대한) 임상에서의 통찰이 더 깊어질 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트하면서 변경 사항에 관심이 모아지고 있다. 바뀐 치료 지침은 당뇨병 치료제에서 심부전 치료제로 거듭난 SGLT-2 억제제를 주요 약제로 제시하는 한편, 기존 약제인 ACEI나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 포함해 신규 약제가 부각됐다. 11일 미국심장학회는 2017년 작성된 심부전 치료 의사 결정 가이드라인을 신규 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 SGLT-2 억제제(성분명 엠파글리플로진, 다파글리플로진)가 HFrEF 관리를 위한 주요 약제로 등장했다는 데 있다. 빅토리아 연구에서 효용 입증에 실패한 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 지침에 포함되지 않았다. ▲엔트레스토 초기 치료제로 사용 가능 학회는 "HFrEF의 치료 최적화에 초점을 맞춘 2017년 지침 간행 이후, ARNI에 대한 더 많은 데이터가 등장했다"며 "이러한 데이터에는 ACEI 또는 ARB 치료없이 일부 환자에서 신규 약제로 ARNI를 사용하는 것이 포함된다"고 밝혔다. 이어 "또 ARNI 투약 후 질환 증상과 신체 기능 및 삶의 질 개선이 환자들로부터 보고됐다"며 "기존 약제와 무관하게 ARNI 약제의 효과가 나타나기도 했다"고 언급했다. 미국심장학회가 제시한 초기 약제 투약 지침 중 일부 학회는 저혈압이나 중증의 HFrEF 환자 등 모든 환자에서 ARNI가 적합한지는 확정하지 않았지만 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하다고 제시했다. 과거 가이드라인은 ACEi나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용한 환자를 대상으로 엔트레스토로 바꾸라고 제시했다. 학회가 제시한 초기 투약 용량은 일 두번의 사쿠비트릴/발사르탄 24/26~49/51mg 투약이다. 이어 목표 용량은 일 두번 97/103mg까지 증량할 수 있다. 고용량 ACEI 투약환자(에날라프릴 일 10mg) 및 고용량 ARB 투약환자(발사르탄 일 160mg)일 경우 엔트레스토의 초기 투약 용량은 일 두번 49/51mg이다. 이외 신규 엔트레스토 투약이나 저용량 ACEI/ARB 투약환자일 경우 엔트레스토 투약 용량은 일 두번 24/26mg이다. ARNI는 투약의 최우선 순위로 거론됐다. 학회는 각 계열 약제로 첫 투약이 시작될 수 있지만 ARNI이 우선(ARNIs are the preferred agents)이라고 언급했다. ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEI/ARB를 투약하고, 베타 차단제의 경우 근거가 있는 약제일 경우에만 투약하라고 제시해 우선순위에서 밀려났다. 엔트레스토의 초기 사용 가능 지침은 예견된 결과다. 2018년 발표된 TRANSITION 연구에서 초기 환자들에게 효과를 확인한 바 있기 때문이다. 국내 심부전학회 역시 작년 치료 지침을 변경하며 엔트레스토를 전진 배치한 바 있다. ▲SGLT-2 억제제 신규 등장 당뇨병약으로 시작한 SGLT-2는 작년 DAPA-HF와 Emperor-Reduced 연구를 통해 심부전 치료 가능성을 확인한 바 있다. 학회는 작년 미국 FDA가 다파글리플로진을 심부전약으로 확대 승인한 결과를 지침에 반영했다. 학회는 "4744명의 HFrEF 환자를 대상으로 한 DAPA-HF 연구에서 다파글리플로진은 심부전으로 인한 병원 방문 위험이 30% 감소하고 심혈관 사망 위험은 18%가 감소했다"며 "3730명을 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구에서는 엠파글리플로진 투약군에서 유의미한 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 감소가 관찰됐다"고 설명했다. 학회는 엠파글리플로진과 다파글리플로진을 같은 선상에서 제시했다. 초기 용량과 목표 용량 모두 일 10mg으로 동일하다. 다만 추정 사구체여과율(eGFR)에 따라 다파글리플로진은 30 미만인 경우, 엠파글리플로진은 20 미만인 경우 사용에 주의가 당부된다. 이외 학회는 SGLT-2의 주요 부작용으로 거론된 급성 신장 손상 및 생식기 감염 등에는 처방 주의를 당부했다