메디칼타임즈=문성호 기자글로벌 제약사와 국내 제약사가 치열하게 경쟁을 벌이고 있는 국내 이상지질혈증(고지혈증) 치료제 시장.최근 국내사들이 복제의약품(제네릭) 및 개량신약 개념 '복합제'를 통해 영업‧마케팅 공세에 펼치자 '단일제' 오리지널 품목을 보유한 글로벌 제약사가 반격을 꾀하고 있어 주목된다.대표적인 품목을 꼽는다면 로수바스타틴 오리지널 품목인 아스트라제네카 '크레스토'다.아스트라제네카 BBU사업부 김용준 전무는 대웅제약과 크레스토 영업, 마케팅을 앞으로 더 강화하겠다는 의지를 드러냈다.25일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 지난해 아스트라제네카 크레스토의 국내 처방 매출액은 약 902억원이다. 여기에 국내 출시 20년을 맞은 올해 상반기에는 약 424억원의 처방 매출액을 기록하면서 지난해 매출을 뛰어 넘어설 것으로 기대 받고 있다.참고로 2004년 국내 출시된 크레스토는 스타틴 제제 중 용량 대비 가장 강력한 LDL-C 강하 효과를 가진 오리지널 로수바스타틴 단일제제다.  스타틴 제제 중 유일하게 고콜레스테롤혈증 환자에서 죽상동맥경화증 진행 지연 치료에 허가를 받아 ▲고콜레스테롤혈증 관리 ▲죽상동맥경화증 진행 지연 ▲심혈관질환 위험 감소 적응증을 보유한 '스타틴'으로서, 국내 환자들에게 고콜레스테롤혈증 조절 및 심혈관 질환 관리와 예방 혜택을 제공해왔다. 제네릭 진입에도 불구하고 스타틴 단일제로 내과 병‧의원 중심 처방시장에서 큰 매출을 올리고 있는 리피토(아토르바스타틴, 비아트리스)와 함께 오리지널 치료제로서 자존심을 지키고 있는 대표적인 품목으로 평가된다.다만, 리피토와 비교한다면 상대적으로 매출 면에서는 크레스토가 작다고 볼 수 있다. 한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용이다. 세브란스병원 심장내과 고영국 교수는 가이드라인과 실제 임상현장에서의 스타틴 처방에서 괴리가 발생하고 있다고 지적했다.올해로 출시 25주년을 맞은 리피토의 경우 유비스트 기준 지난해 1957억원의 국내 처방매출을 거둔 후 올해 상반기 934억원을 기록하면서 여전한 처방현장에서의 강세를 유지 중이다.그래서일까. 아스트라제네가도 출시 20주년을 맞은 올해부터 대웅제약의 공동 프로모션을 재점검하는 등 새로운 변화를 예고하고 나섰다.최근 대웅제약과 함께 크레스토 출시 20주년을 맞아 전국 의료진 대상 순회 심포지엄을 갖는 것도 이에 대한 연장선상으로 풀이된다. 동시에 최근 SGLT-2 억제제 오리지널 품목 포시가(다파글리플로진)의 국내 철수 속에서 국내 만성질환 시장을 놓치지 않겠다는 포석도 깔려 있다는 것이 제약업계의 주된 평가다.실제로 출시 20주년 행사에서 만난 아스트라제네카 BBU사업부 김용준 전무는 "대웅제약과 다시 열심히 하겠다는 의지로 이해하면 될 것 같다"며 "현재 개발 중인 심혈관 치료 포트폴리오가 국내에 도입되기 전까지 크레스토가 할 역할이 크다"고 강조했다.김용준 전무는 "수익구조를 잘 만들어 줘야 한다는 뜻"이라며 "로수바스타틴 오리지널 단일제 품목이 크레스토인데 그동안 소홀했던 것 같다는 생각도 있다. 20주년을 맞은 시점에서 새롭게 변화할 것"이라고 적극적인 마케팅을 예고했다. 아울러 이 같은 행보는 '로수바스탄틴+에제티미브'로 대표되는 국내사들의 개량신약 공세에서 오리지널 단일제로서의 영향력을 유지하겠다는 아스트라제네카의 의지도 깔려있다.세브란스병원 심장내과 고영국 교수는 이상지질혈증 초기치료에 스타틴 단일제 활용을 우선시해야 한다는 점을 강조했다.특히 임상현장에서도 이상지질혈증 초기 치료에 있어 복합제 품목이 단일제보다 우월하다는 임상적 근거가 쌓이지 않은 만큼 단일제 중심 초기치료 필요성을 강조했다. 에제티미브를 추가한 복합제를 아직까지 단일제보다 앞서서 처방할 근거가 부족하다는 뜻이다. 세브란스병원 고영국 교수(심장내과)는 "현재 국내의 실제 처방 경향은 치료 가이드라인의 권고사항과 간극이 있다"며 "과학적인 근거를 바탕으로 제정된 치료지침인 만큼, 심혈관 사건 1차 예방 효과를 확인한 스타틴 단일제로 치료가 시작된다면 국민건강과 건강보험 재정에도 도움이 될 것"이라고 설명했다.고영국 교수는 "의원급 의료기관에서 복합제를 초기치료에 사용한다고 해서 잘못됐다는 뜻이 아니다. 복합제를 보유한 기업에 단일제의 당뇨병 발생‧근육병증‧간수치 증가 등 부작용을 이야기하지만 과장된 측면이 존재한다"며 "아직까지 복합제를 단일제보다 우선시하기 위해서는 임상적인 에비던스를 더 모아야 한다는 뜻이다. 그래야지 가이드라인 변화를 논의할 수 있는데 아직 부족하다"고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자급성 경증 뇌졸중 후 조기에 이중항혈소판제 치료(Dual antiplatelet treatment, DAPT)를 시작하는 경우 아스피린 단독 치료에 비해 뇌졸중 재발 위험을 낮추는 것으로 나타난 가운데 죽상동맥경화증으로 인한 일과성 허혈 발작에도 DAPT가 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.중국 베이징 천탄병원 신경과 잉 가오(Ying Gao) 교수 등이 진행한 허혈성 뇌졸중 후 72시간 이내의 DAPT 요법 효과 연구 결과가 국제학술지 NEJM에 28일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2309137).뇌졸중 등의 심혈관사건이 발생하면 혈전 형성을 억제하기 위해 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제와 같은 항혈전제를 투약한다.일과성 허혈 발작(TIA) 환자에서도 뇌졸중 재발에 DAPT 요법이 적절하다는 연구 결과가 나왔다. 항혈소판제의 경우 효과를 높이기 위해 혈소판 응집 역할 저해하는 P2Y12 수용체 억제제와 아스피린을 병용하는 DAPT 요법이 개발됐지만 투약 기간이 늘어날수록 출혈 등의 부작용이 늘어나 최적의 DAPT 요법을 찾기 위한 적용 기간, 적용 가능 적응증, 약제 성분 조합 연구가 활성화되고 있다.잉 가오 교수는 급성 경증 뇌졸중 후 조기에 DAPT를 시작하는 경우 아스피린 단독 치료에 비해 뇌졸중 재발 위험을 낮추는 것으로 나타났지만 죽상동맥경화증으로 인한 급성 뇌허혈 발병에도 DAPT가 효과적인지는 불분명하다는 점에 착안, 임상에 착수했다.중국의 222개 병원에서 경증 허혈성 뇌졸중 또는 죽상동맥경화증 원인으로 추정되는 고위험 일과성 허혈 발작(TIA) 환자를 대상으로 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 방식으로 임상을 설계했다.환자들은 증상 발생 후 72시간 이내에 무작위로 1:1 비율로 배정돼 클로피도그렐(1일차에 300mg, 2~90일차에 매일 75mg)과 아스피린(1일차에 100~300mg, 2~21일에 매일 100mg)을 투여했고, 위약군은 클로피도그렐 위약과 아스피린(1일차에 100~300mg, 2~90일에는 매일 100mg)을 투여했다.1차 유효성 판단 지표는 새로운 뇌졸중의 발병 여부였고, 안전성 결과는 중등도에서 중증의 출혈로, 둘 다 90일 이내에 평가됐다.총 6100명의 환자가 등록됐고 이 중 13.1%가 TIA 환자로 발병했다. 12.8%의 환자는 뇌졸중 발병 후 24시간 이내에 치료군에 배정되었고, 87.2%는 뇌졸중 발병 후 24시간 이후 및 72시간 이내에 치료군에 배정됐다.분석 결과 클로피도그렐-아스피린군(DAPT)에서는 222명(7.3%), 아스피린군에서는 279명(9.2%)에서 새로운 뇌졸중이 발생해 DAPT 군의 위험이 약 21% 가량 낮았다.다만 중등도에서 중증 출혈은 클로피도그렐-아스피린군에서는 27명(0.9%), 아스피린군에서는 13명(0.4%)이 발생해 DAPT의 출혈 위험이 높았다.잉 가오 교수는 "경증 허혈성 뇌졸중 또는 죽상경화성 원인으로 추정되는 고위험 일과성 허혈 발작 환자에서 뇌졸중 발병 후 72시간 이내에 개시된 클로피도그렐-아스피린 병용 요법은 아스피린 단독 요법보다 90일째에 새로운 뇌졸중의 위험이 더 낮췄다"며 "중등도에서 중증 출혈의 발생률은 낮았지만 단독 요법 대비해서는 발생 빈도가 더 높았다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 치료제 SGLT-2 억제제가 스텐트 내 재협착(in-stent restenosis, ISR)을 감소시킨다는 새 연구 결과가 나왔다.이는 대사 과정에서 SGLT-2 억제제가 분자 및 혈역학 메커니즘 조절을 통해 염증을 감소시킨 것으로 향후 SGLT-2 억제제의 항염증 효과 연구에 단서가 될 수 있다는 게 연구진의 판단이다.이탈리아 캄파니아대 라파엘레 마르펠라(Raffaele Marfella) 등 연구진이 진행한 SGLT-2 억제제 투약이 미치는 스텐트 내 재협착에 미치는 영향 연구 결과가 국제학술지 BMC Medicine에 24일 게재됐다(doi.org/10.1186/s12916-023-02781-2).자료사진경피적 중재술(PCI) 및 관상동맥우회술과 같은 혈관 중재술 후에 동맥 내강이 다시 좁아지는 재협착증은 전 세계적으로 스텐트 시술 건수가 늘어나며 동반 상승하고 있다.당뇨병 환자의 주요 사망 원인은 심혈관 질환이다. 혈당이 높으면 끈적끈적해진 혈액이 혈관 벽에 들러붙고 콜레스테롤 축적을 야기한다. 혈관 내 노폐물이 쌓이고 내피세포가 손상되는 과정에서 죽상동맥경화증이 발생한다.연구진은 여러 대규모 임상시험에서 SGLT-2 억제제가 당뇨병 유무에 상관없이 심혈관 결과와 죽상동맥경화증 진행을 개선한다는 점에 착안, 급성 심근경색(AMI) 환자에서SGLT-2 억제제 사용이 ISR 사건의 발생률을 줄이는지 연구에 착수했다.PCI를 받는 제2형 당뇨병 환자 및 AMI 환자 377명을 모집했는데 이 중 177명의 당뇨병 환자는 PCI 전에 SGLT-2 억제제로 치료를 받았다. SGLT-2 억제제 사용군, 비사용군 모두 혈당 조절률은 비슷했다.주요 결과는 ISR과 관련된 심장사, 재경색 및 심부전으로 정의되는 주요 심혈관 부작용(MACE)으로 설정했다.ISR이 없는 환자에서 최소 내강 면적과 최소 내강 직경은 1년 추적관찰에서 관상동맥 CT-혈관조영술로 평가했다.분석 결과 ISR 관련 MACE의 발생률은 SGLT-2 억제제 비사용군에 비해 SGLT-2 억제제 사용군에서 59% 낮았으며(HR 0.418), 이같은 효과는 하위 분석 결과 당화혈색소(HbA1c) 7% 미만에서도 동일하게 나타나 SGLT-2 억제제의 ISR 위험 저감은 혈당 상태와 무관한 독립적인 효과로 판명됐다.ISR 사건이 없는 환자만을 대상으로 분석했을 때 충분한 혈액 공급 여부를 판별하는 스텐트 개통성은 1년 추적 조사에서SGLT-2 억제제를 사용하지 않은 환자에 비해 SGLT-2 억제제를 사용한 환자에서 더 컸다.연구진은 "이번 전향적 관찰 연구를 통해 SGLT-2 억제제 투약이 ISR 관련 MACE의 발생률 감소와 관련이 있다는 증거를 발견했다"며 "ISR 결과에 대한 SGLT-2 억제제의 효과는 당화혈색소 수치와 무관했다"고 밝혔다.이어 "혈당 특성과 상관없이 이같은 효과를 낸 것은 SGLT-2 억제제가 광범위한 대사, 분자 및 혈역학 메커니즘의 조절을 통해 관상 동맥 리모델링에 유리한 영향을 미친 것으로 보인다"며 "당뇨병 및 AMI 환자에서 SGLT2i가 경색 크기 및 경색 주변 조직 염증을 감소시킨다는 선행 연구를 볼 때 SGLT-2 억제제의 항염증 효과가 궁극적으로 재협착에 대한 보호 효과를 나타냈을 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 장내 미생물 균총과 질환간의 상관성이 보고되고 있는 가운데 고혈압이나 심혈관계 질환과의 접점을 찾는 시도가 이뤄졌다.섭취한 영양분이 미생물 균총의 변화를 촉진할 수 있고 이런 경우 미생물이 생산하는 대사산물이 심혈관계 장기에 다시 영향을 미칠 수 있다는 것.비만 환자에서 높은 퍼미큐티스균 비율이 나타난 것처럼 인간 대상 임상에선 로제뷰리아균이 많은 사람에게서 수축기 혈압이 최대 6mmHg만큼 떨어지는 등 밀접한 연관성이 이목을 끌고 있다.29일 심장대사증후군학회는 여의도콘래드호텔에서 ‘제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)’를 개최하고 최근 이슈로 떠오른 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계를 집중 조명했다.최근 유산균 등을 활용해 질환 개선 및 치료 가능성을 확인한 연구들이 속속 등장하면서 학회뿐 아니라 제약업계도 마이크로바이옴 치료제 임상에 착수하는 등 상용화에 팔을 걷고 있다.김병식 한양의대 교수는 고혈압과 미생물의 상관성을 점검했다.29일 심장대사증후군학회는 여의도콘래드호텔에서 ‘제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)’를 개최하고 최근 이슈로 떠오른 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계를 집중 조명했다.섬유질은 소화과정에서 분해되지 않지만 유익균에 먹이가 돼 병원균의 증가를 막는 역할을 한다. 장내 미생물에 의한 섬유질 발효 과정에서 지방산(SCFAs)이 생성되는데 이중 부티레이트는 장내 염증 완화에 사용되고 아세트산염과 프로피오네이트, 부티레이트는 체내 순환을 통해 혈압 조절 장기까지 도달한다.김 교수는 "유럽 아이들이 상대적으로 적은 섬유질을 섭취하는 까닭에 아프리칸 아이들 대비 SCFA 수치가 낮고 퍼미큐테스 대 박테로이데테스 비율(firmicutes to bacteroidetes, F/B)은 더 높다"며 "2019년 나온 역학조사 연구에선 식이섬유의 섭취가 혈압 감소와 상관성을 시사한 바 있다"고 밝혔다.그는 "해당 연구에서 섬유질을 많이 섭취하는 나라에선 체중 감소외에 특히 수축기 혈압이 1.27mmHg만큼 감소하는 경향성을 나타냈다"며 "SCFA는 루미노코카시에와 로제뷰리아를 생산하는데 HELIUS 코호트 연구 결과 로제뷰리아균이 많은 사람에게서 수축기 혈압의 2~6mmHg 감소가 관찰됐다"고 강조했다.음식물 섭취가 미생물의 균총 변화 및 대사산물 생성에 영향을 미친다. 미생물의 대사산물은 다시 다양한 장기에 영향을 미쳐 증상의 발현이나 감소를 유발할 수 있다는 것.보통 지방균으로 불리는 퍼미큐테스는 비만인 사람에게서 많이 분포하는 경향을 보인다. 식이섬유 섭취는 SCFA를 증가시키고 SCFA는 비피도박테리움과 락토바실러스를 생산하지만, 고염식은 퍼미큐티스와 프로테오박테리아, 프레보텔라를 증가시키고 염증을 유발 및 혈압 상승을 초래한다.김병식 교수는 "2011년 연구는 마이크로바이오타가 면역과 염증 반응의 중요 조절자 역할을 하는 것으로 나온다"며 "염증촉진 메모리 T셀과 Th17셀, Th1셀은 고혈압과 심혈관 장기의 손상을 유발하는데 비피도박테리움 아돌레센티스는 Th17셀을 유발하지만 락토바실러스 무리누스는 Th17을 억제하고 혈압을 낮춘다"고 설명했다.그는 "SCFA는 신장, 뇌, 신경망, 심장 등 장기에서 여러 타입의 Gpr과 Olfr를 자극하는데 Gpr41과 Olfr78은 둘 다 혈압의 제어에 관여한다"며 "동물모델에서 Gpr41을 제거한 경우 고혈압을, Olfr78을 제거한 경우 저혈압이 유발됐다"고 지적했다.이어 "붉은 고기(카르니틴)와 계란(포스파티딜콜린)는 미생물을 통해 TMO(트리메틸아민)로 전환되는데 이는 간에서 TMAO(트리메틸아민-N-산화물)로 바뀐다"며 "문제는 이 TMAO가 동물모델에서 죽상동맥경화증 및 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 원인 사망을 유발했고 게다가 신장 기능 악화도 가속시켰다"고 환기시켰다.실제로 최근의 인간 대상 연구에서 젊은 인구 대비 중장년층에서 TMAO 수치 증가가 관찰됐다. 혈장 TMAO는 동맥 혈관의 경직도를 나타내는 cfPWV 수치와 수축기 혈압에도 상관성이 있었다.지질다당류(LPS) 역시 염증 촉진 과정을 통해 염증 작용과 산화 스트레스를 유발하고 이는 다시 고혈압 유발 인자로 작용할 수 있다. CARDIA 임상에서는 미생물 균총의 다양성 감소 시 혈압이 상승하는 역전관계(inverse relationship)이 관찰됐다.김 교수는 "다양한 연구에서 클렙시엘라, 프레보텔라 등의 그램음성균의 증가는 고혈압과 상관성을 보고했다"며 "반대로 유익균인 락토바실러스 함유 프로바이오틱스를 일일 10¹¹ CFU 이상 투약한 경우 3.78mmHg의 혈압 감소가, 8주 이상 투약한 경우 4.9mmHg의 혈압 감소가 관찰됐다"고 설명했다.그는 "2017년 고혈압임상지침에선 장내 미생물이 고혈압과 연관성이 있다는 문구가 있고, 채소와 신선한 과일, 물고기, 견과류, 불포화지방산 섭취를 늘리고 붉은 고기 섭취를 줄이라고 권고했다"며 "장내 미생물과 질환의 상관성을 살피기 위해 대규모 인간 대상 임상이 진행될 필요성이 있다"고 덧붙였다.오범조 서울의대 교수는 심혈관계 질환과 마이크로바이옴과의 관계를 고찰했다.오 교수는 "2005년 미국에서 비만을 좌우하는 것이 장내 미생물인 것 같다는 논문이 나오면서 이에 대한 전세계적인 관심이 폭발해 오늘날에 이르렀다"며 "인종이 다르다고 해도 99.9%의 유전자가 일치하는 반면 장내 미생물은 훨씬 큰 폭의 변이도를 가진다"고 설명했다.그는 "과거엔 어떤 새로운 균주가 있는지 밝히는 게 주된 연구였다면 지금은 다양한 균주들이 서로 어떤 역할을 하는지에 집중하고 있다"며 "특정 균이 특정 질환을 유발한다라고 오해를 할 수 있지만 분명한 것은 미생물 균총의 균형이 깨지면 특정 균이 많아지거나 적어질 뿐이지 하나의 균이 질환을 이끄는 것은 아니"라고 지적했다.이어 "심혈관계 질환과 미생물의 관계에서 제일 중요하게 TMAO, SCFA가 등장한다"며 "TMAO는 일종의 미생물 대사체로 주로 고기를 많이 섭취하는 서구식 식습관에서 더 많이 생성되고, TMAO는 심혈관계 위험도를 높이는 것으로 보고된다"고 말했다.다만 인간마다 식습관이 다르고 특정 균주의 변화가 질환의 원인인지 결과인지 불분명하다는 점에서 확대 해석에 대해서는 경계했다.오 교수는 "미생물과 심혈관계 질환 위험과의 관계는 아직 명확하게 알려진 것은 없다"며 "이는 사람마다 생활 습관, 식습관이 달라 명확한 비교-대조군 설정 및 연구가 어렵기 때문"이라고 설명했다.그는 "특히 심혈관계 질환의 원인은 먹는 것이 80%, 운동이나 흡연이 20% 정도의 비율을 차지하기 때문에 무엇을 섭취하는지와 식습관까지 엄격하게 통제해야 제대로 된 변인 통제가 된다"며 "같은 것을 같은 시간에 먹는 교도소와 같은 곳이 아니라면 정확한 임상 및 효과 확인이 어렵기 때문에 아직까진 한계가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자건선 환자의 심혈관 사건 위험을 측정하는 프래밍험 위험점수(Framingham Risk Score, FRS)의 측정 수준을 높을 수 있는 새 바이오마커가 발견됐다.심장 트로포닌 I(cTnI)와 NT-proBNP 바이오마커 수준이 높을수록 건선으로 인한 관상동맥 내 총 플라크 면적이 증가했다는 점에서 새 위험 예측 인자로 활용될 가능성도 제기된다.캐나다 토론토 여성컬리지병원 소속 케이스 콜라수 교수 등이 진행한 건선 환자에서의 심혈관질환 바이오마커 코호트 연구 결과가 8일 미국 류머티스학회 저널 관절염과 류머티즘(Arthritis&Rheumatology)에 게재됐다(doi.org/10.1002/art.42079).피부의 각질 세포가 빠르게 증식하는 만성 피부질환인 건선은 피부는 피부는 물론 혈관에도 영향을 미친다. 건선으로 관상동맥에 플라크가 형성되는 경우 혈액의 흐름을 막아 심근경색 등 다양한 심장병을 유발하는 것으로 알려졌다.보통 건선 환자의 심혈관 사건 위험은 FRS으로 계산하는데 문제는 FRS 방식은 전통적인 심혈관 위험 측정에 의존하기 때문에 건선 관절염이나 척추 질환을 앓고 있는 사람들의 위험을 과소평가할 가능성이 높다는 것.연구진은 보다 정확한 예측도를 위해 다른 바이오마커가 존재하는지 연구에 착수했다.연구진은 건선 환자에서 cTnI 및 NT-proBNP가 경동맥 플라크 부담 및 심혈관 사건의 독립적인 발병과 관련이 있는지 확인하기 위해 358명을 대상으로 경동맥 총 플라크 면적(TPA)을 측정하고 이어 cTnI 및 NT-proBNP를 자동화된 분석 장치를 을 사용해 측정했다.심장 바이오마커와 경동맥 죽상동맥경화증 사이의 연관성은 CV 위험 인자를 조정한 후 다변수 회귀에 의해 평가했다.분석 결과 cTnI 및 NT-proBNP 바이오마커의 수치는 총 플라크 면적과 관련이 있었다. 다만 CV 위험 인자를 보정한 후 cTnI는 통계적으로 유의미한 연관성 수준을 유지했지만 NT-proBNP는 그렇지 않았다.CV 위험 예측을 위해 평가된 환자 1000명 중 64명의 환자가 CV 사건을 겪었는데 FRS를 기본으로 한 모델을 확장 모델(FRS와 심장 바이오마커 포함)과 비교할 때 예측 성능이 개선되지 않았다.연구진은 "건선 환자에서 cTnI는 전통적인 CV 위험 인자와 무관하게 죽상동맥경화증의 부담을 반영할 수 있다"며 "cTnI 및 NT-proBNP는 FRS와 무관한 사건 CV 이벤트와 연관되지만 CV 위험 계층화에서 이들의 역할에 대한 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 이상지질혈증 치료에서 'The Lower The Better'는 여전히 유효한 전략이다. 적극적인 LDL-C(저밀도 지질단백질 콜레스테롤) 조절의 이점이 확인되면서 최근 국내외 이상지질혈증 가이드라인은 LDL-C를 더 낮추는 데 초점을 모으고 있다. 특히 2019년 유럽심장학회 가이드라인이 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 70mg/dL에서 55mg/dL 미만으로 낮추면서 이상지질혈증 처방 전략 및 패턴에 복합제 사용의 중요성이 부각될 것으로 전망된다. 스타틴과 같은 전통적인 방식의 약제로는 증량에 한계가 있고 최대 내약용량으로도 목표 LDL 수치에 도달하기 어려운 환자가 있다는 점을 감안하면 스타틴과 타 약제와의 병용은 효과적인 치료의 핵심이 될 수 있다. 세브란스병원 심장내과 홍그루 교수를 만나 이상지질혈증 치료의 최신 지견 및 복합제 사용 동향에 대해 의견을 들었다. 홍그루 교수 -이상지질혈증의 치료 트렌드가 지질 농도를 가능한 더욱 낮추에 초점이 맞춰지고 있다. 여러 연구에서 지질 농도 저하가 환자의 질병 관리, 특히 심혈관 위험도 저하에 유익하다는 점을 강조하고 있다. 최근 국내외 이상지질혈증 가이드라인에서 강조된 'The Lower The Better' 역시 LDL-C를 더 낮추라는 주문이다. 과거부터 이어져온 흐름이기 때문에 한번에 뒤집힐 가능성은 적다고 본다. 따라서 이런 가이드라인데 맞는 최적의 치료법을 찾아 환자에 적용해야 한다. -스타틴 단일제의 사용으로는 목표치 도달에 한계가 있다. 물론이다. 로수바스타틴을 10mg에서 20mg으로 두 배 증량해서 쓴다고 해서 지질 농도가 두 배 떨어지는 것이 아니지만 부작용 확률은 올라간다. 단일제를 고용량으로 쓸 때는 지질보다는 혈관 안정화, 항염증, 항응고 효과가 나타난다. 따라서 단일제 고용량 스타틴을 써야할 환자, 복합제를 써야할 환자군을 잘 나눠 치료에 임해야 한다. 스타틴과 에제티미브의 조합이 지질 저하에 효과적이라는 연구들이 나오고 있기 때문에 복합제 사용이 늘고 있다. 고콜레스테롤 환자의 경우 로수바스타틴+에제티미브 복합제가 로수바스타틴 단일제 대비 총 콜레스테롤 수치, 중성지방 등 지질 프로파일도 개선한다는 연구 결과가 있다. 로수바스타틴은 유일하게 죽상동맥경화증 진행 지연 적응증을 보유하고 있다. -스타틴 복합제의 처방이 늘고 있는 것도 효율적인 목표치 도달을 위한 전략으로 볼 수 있나? 같은 맥락이다. 스타틴을 고용량으로 쓰면 부작용이 나올 수밖에 없다. 근육통, 간기능 저하, 특히 고용량일 때 당뇨 발생 위험까지 고려해야 한다. 복합제를 많이 쓴다라기 보다는 당뇨병 동반환자처럼 단일제로 조절이 잘 되지 않는 환자군이 있고, 이들에게 스타틴 고용량의 이점 대비 스타틴 복합제 사용의 이점이 부각되는 것이라 본다. 가장 효율적인 치료 효과와 더불어 부작용 위험을 줄이기 위해 복합제를 선택하는 것이다. 게다가 한국에서 특히 복합제의 가격이 싼 것도 한몫한다. 한 성분에 다른 성분을 섞어서 1+1이면 가격이 2가 돼야 하지만 한국은 1.5 내지 그 미만인 경우가 많다. 효과, 가격, 복용편의성을 생각할 때 복합제 처방은 트렌드로 자리잡았다. -스타틴과 에제티미브 조합의 경우 어떤 기준으로 성분을 택하나? 보통 로수바스타틴+에제티미브, 아토르바스타틴+에제티미브 조합이 대표적인데 선택은 환자의 상태에 따라서 다르다. 먼저 로수바스타틴은 적은 용량에서 강력한 효과를 낸다. 심혈관질환과 관련한 JUPITER, HOPE-3 연구에서 로수바스타틴의 CVD 예방 효과가 잘 나타난다. 반면 아토르바스타틴은 보다 안전하다고 볼 수 있다. 로수바스타틴과 같은 효과를 보려면 용량을 더 써야 하지만 콩팥이 안좋은 환자에서는 아토르바스타틴 성분이 더 안전하다는 연구 결과가 있다. 신장 기능이 안좋은 환자에게는 아토르바스타틴이 좀 더 유리하다. 한편 심바스타틴은 고용량을 써야 하기 때문에 사이드 이펙트가 가장 강하다. -이상지질혈증 치료에 복합제가 복약순응도 향상에 기여하나? 보통 고혈압과 고지혈증, 당뇨와 고지혈증과 같이 다른 계열 약제를 먹어야 하는 경우 복합제 사용이 복약순응도 향상에 기여한다고 본다. 이런 경우 워낙 약물 수가 많아지기 때문에 하나라도 약물 수를 줄이는 게 중요하다. 하지만 목표치 도달 실패로 여러 약제를 먹어야 하는 이상지질혈증 환자 역시 복합제는 중요한 옵션이 될 수 있다. 스타틴 처방 후 1년 동안 복용을 유지하는게 30% 정도로 본다. 환자들이 복용 시간 및 복용 자체를 잊어버리는 경우가 많아 약 알 수를 줄이든가 약 크기를 줄여 최대한 복약순응도를 올려야 한다.

메디칼타임즈=최선 기자 고혈압+이상지질혈증 복합제의 최적 조합은 무엇일까. 의료진 설문 결과 로수바스타틴과 올메사르탄 성분이 선호 조합 1위로 집계됐다. 약제의 선택 기준이 콜레스테롤/혈압 강하 효과뿐 아니라 공통적으로 죽상동맥경화증 지연 효과가 있다는 점이 반영된 것으로 풀이된다. 메디칼타임즈는 2월 11일부터 6월 3일까지 고혈압+이상지질혈증 복합제와 관련 국내 병의원 전문의 415명을 대상으로 내원 현황 및 치료 방법, 선호 성분과 그 이유 등에 대해 설문을 실시했다. 응답자의 76.1%(316명)는 의원급이었고 나머지는 종합병원(77명), 준 종합병원(22명)의 순이었다. 진료과는 내과가 49.2%(205명)로 가장 많았고 이어 가정의학과(70명), 신경과(28명), 내분비내과(23명), 순환기내과(20명), 일반의(18명), 소화기내과(17명), 심장내과(9명) 등의 순이었다. ▲로수바스타틴 선호 이유 = LDL-C 강하효과+죽상동맥경화증 지연 먼저 내원 환자 중 스타틴을 복용하는 환자 비율은 30~49%가 133명으로 최다를, 이어 30% 미만(120명), 50~69%(90명), 70~89%(47명)의 순이었다. 로수바스타틴 선호 이유 이상지질혈증 환자 중 심근경색(MI)이나 뇌졸중(Stroke)와 같은 주요 심뇌혈관질환 기왕력을 가진 환자는 10% 미만(171명, 41.2%), 11~20%(132명), 21~30%(61명), 41~50%(35명) 등으로 집계됐다. 고위험군(당뇨병, 경동맥 질환 등) 이상지질혈증 환자의 LDL-C 치료목표는 총 132 응답 중 130/80mmHg(74명, 56.1%)가 가장 많은 비율을 차지했고, 이어 120/80mmHg(38명), 140/80mmHg(5명) 등의 순이었다. 이상지질혈증 치료 시 HDL-C는 주로 40mg/dL 이하 (277명, 66.7%)일 경우 고려했고, 이상지질혈증 신환자에게 스타틴 복용을 우선 권유 (234명, 56.4%)했다. 의료진들은 중등도부터 초 고위험군까지 이상지질혈증 환자의 치료 목표 도달률을 70% 이상을 가장 선호했으며 중성 지방의 경우 200mg/dL이하로 조절(217명, 55.3%)해 치료한다는 의견이 다수였다. 스타틴 약물 선택 시, 우선 고려 부분은 LDL-C 강하효과 (313명, 75.4%)였고, 이어 부작용(67명), 임상연구결과(25명), 약가(9명) 등의 순이었다. 스타틴 중 로수바스타틴 성분(306명, 73.7%)을 가장 선호했는데 그 이유는 745명 응답(중복 값 포함) 중 LDL-C 강하 효과(313명, 42%)를 가장 많이 꼽았다. 로수바스타틴 성분 선호도에는 죽상동맥경화증 진행 지연과 같은 부수적인 혜택도 작용한 것으로 풀이된다. 응답자들은 로수바스타틴의 죽상동맥경화증 진행 지연 적응증을 보유하고 있다는 점을 약물 선택에 고려해 처방(356명, 85.8%)한다고 응답했기 때문이다. 이어 로수바스타틴의 심혈관 위험 1차 예방에 대해서 대규모 RCT 임상 근거가 있다는 점을 고려한다는 의견도 366명(88.2%)에 달했다. ▲올메사르탄 선호 이유 = 혈압 강하효과+죽상동맥경화증 지연 한편 고혈압 환자의 내원 현황 및 치료 방법을 정리하면 내원하는 환자 중 혈압약을 ARB 1제만 복용하는 환자 비율은 30% 미만(201명, 48.4%)에서 가장 높게 나타났다. 또 고혈압 환자 중 심부전, 심근경색, 신장병을 동반한 환자는 10% 미만 153명, 11~20% 156명, 21~30% 59명, 31~40% 29명, 41~50% 14명의 순이었다. 선호 ARB 성분(좌), ARB 선호 이유(우) 단순 고혈압 환자의 목표 혈압은 130/80mmHg(163명, 39.3%)가 최다였고, 고위험(심혈관 질환, 알부민뇨 등) 고혈압 환자의 목표 혈압 역시 130/80mmHg(240명, 57.8%)가 가장 많았다. 고혈압 치료 시 주로 수축기, 이완기 혈압을 동시 고려(263명, 63.4%)했고, 신환자에게는 ARB 복용을 우선 권유(193명, 47%)했으며, 목표 혈압 미도달 시 다른 계열의 약제를 추가 투여(330명, 80%)하는 것을 선호했다. 고혈압 약물 선택도 혈압 강하 효과(338명, 81.4%)가 최우선 고려사항이었다. 이어 부작용(50명), 임상연구결과(21명), 약가(4명) 등으로 집계됐다. ARB 중 올메사르탄 성분(239명, 57.6%)을 가장 선호했는데 658명 응답 중(중복 값 포함), 혈압 강하효과(297명, 71.6%)를 주요 이유로 꼽았다. 올메사르탄의 혈압 강하 효과 외에 죽상동맥경화증 진행 지연 효과도 선호도에 반영된 것으로 풀이된다. 응답자의 287명(69.2%)은 올메사르탄의 OLIVUS 연구를 통해 입증된 죽상동맥경화증 진행 지연 효과를 ARB선택에 있어서 고려한다고 응답했다. 올메사르탄의 타 ARB에 비해서 혈압강하효과가 강력하다고 평가된다는 점도 ARB 선택에 고려한다는 응답도 350명(84.3%)에 달했다. 다시 말해 고혈압이나 이상지질혈증 환자에서 심근경색 등 심뇌혈관질환 기왕력을 보유한 환자들의 비율이 높다는 점에서 의료진들은 죽상동맥경화증 적응증을 보유한 로수바스타틴과 올메사르탄의 조합을 선호했다는 뜻이다. 로수바스타틴+올메사르탄 조합의 대표 품목은 대웅제약 올로스타 등이 있다. 한편 작년 발사르탄의 오염물 혼입 사태를 계기로 ARB 선택 시 원료의 원산지를 고려한다는 의견이 60%(249명)에 달했다. 크게 고려하지 않는다는 의견은 147명, 전혀 고려치 않는다는 의견은 19명에 그쳤다. 고혈압+고지혈증+당뇨병의 복합환자의 평균 1회 복용 약물의 개수는 평균적으로 5개 (168명, 40.5%)가 가장 많은 응답으로 꼽혔다. 의료진은 약물 개수가 많은 경우 ARB+스타틴 복합제를 처방(321명, 77.3%)하고, 복합제 선호 사항으로 복약순응도 개선(307명, 74%)을 가장 많이 꼽았지만, 복합제 선택의 제한 사항으로는 용량조절의 불편(258명, 62.2%)을 가장 많이 꼽았다.

메디칼타임즈=정희석 기자 박스터(대표 현동욱)가 지난 25일 서울드래곤시티 호텔에서 열린 대한신장학회 제39차 학술대회에서 ‘확장된 혈액투석: 경험을 통한 확신’(Expanded HD: Confidence Through Experience)을 주제로 런천 심포지엄을 진행했다. 주제 발표를 맡은 길효욱 순천향대천안병원 신장내과 교수는 혈액투석에 있어 중요한 중분자 이상 요독 물질 제거와 이를 가능케 한 새로운 미디엄 컷 오프(Medium Cut-off) 멤브레인이 적용된 테라노바 투석막을 이용한 확장된 혈액투석(HDx·expanded hemodialysis)에 관한 연구결과를 발표했다. 길 교수는 이 자리에서 혈액투석으로 제거되는 요독 물질을 소개하고 죽상동맥경화증 등 심혈관질환과 2차 면역결핍에 영향을 미칠 수 있는 중분자 이상 요독 물질 제거 중요성을 강조했다. 그는 이와 관련해 투석막 성능을 평가하는 지표도 요소나 크레아티닌 등 소분자 요독 물질 제거를 보여주는 지표인 ‘효율성(Efficiency) 향상’에서 중분자 요독 물질 제거를 나타내는 지표인 ‘투과성(Permeability) 향상’으로 변화하고 있다고 설명했다. 또 투석막 역시 중분자 요독 물질을 효과적으로 제거하는 방향으로 기술 발전이 이뤄지고 있다고 덧붙였다. 길효욱 교수에 따르면, 온라인 혈액투석여과(HDF·Hemodiafiltration)는 전통적으로 사용되던 혈액투석에 대류를 이용한 여과 개념이 추가돼 중분자 요독 물질 제거를 향상시켰다. 온라인 HDF는 생체적합성과 투석 중 저혈압 빈도 감소 등 장점에도 불구하고 그 특성상 많은 양의 보충액·장비가 필요하고 일정기준 혈류 속도 이상에서만 투석이 가능해 환자 체구가 작거나 혈관 상태가 좋지 않은 경우 적용하기 어려운 한계가 있다. 길 교수는 “이러한 기존 투석막 한계를 보완해 알부민 손실은 최소화하면서 큰 중분자 요독 물질 제거를 향상시킨 ‘테라노바’가 개발됐다”고 소개했다. 테라노바는 투석막 내경을 좁혀 투석할 때 요독 물질을 더 빠르고 쉽게 여과시켜 밖으로 내보내고 중분자 이상 요독 물질을 제거할 수 있는 범위의 균일한 투석막 포어(구멍) 사이즈를 구현한 미디엄 컷 오프 멤브레인이라는 최신 기술을 적용했다. 특히 환자 혈관 상태와 관계없이 치료가 가능하고 의료진 입장에서는 기존 혈액투석 장비를 교체하지 않고 별도 추가 시설 없이 그대로 적용할 수 있는 장점이 있다. 길 교수는 기존 혈액투석 방식과 테라노바 중분자 요독 물질 제거 효과에 대한 비교 임상연구 결과도 공유했다. 그는 “테라노바는 기존 고유량 투석막 HD 및 온라인 HDF와 비교한 연구에서 고유량 투석막 HD와 비교했을 때 중분자 요독 물질을 더 효과적으로 제거했다”며 “또 온라인 HDF와 비교했을 때는 중분자 요독 물질 제거가 유사하거나 더 큰 중분자 요독 물질 제거는 더 능가하는 결과를 보였다”고 밝혔다. 이어 “반면 우려하는 알부민 손실은 기존 투석 방법과 비슷한 수준으로 유지되는 것이 확인됐다”고 설명했다. 길효욱 교수는 “테라노바를 실제 환자들에게 적용해본 결과 중분자 요독 물질 제거에 좋은 결과들을 보이고 있어 심혈관질환 위험이 있거나 기존 혈액투석 방식에서 투석 효율이 좋지 못했던 환자, HDF 방식 적용이 어려웠던 환자들에게 새로운 옵션이 될 것”이라고 설명했다. 그러면서 “중분자 요독 물질 제거가 가능한 미디엄 컷 오프 방식의 테라노바 투석막을 사용할 때 안전성과 환자 상태를 고려해 치료하는 것이 중요하다”며 “향후 테라노바의 심혈관 사망과 관련한 연구가 필요하다”고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 고콜레스테롤혈증신약 PCSK9 억제제 '레파타'가 유전질환인 동형접합가족성고콜레스테롤혈증(HOFH)에 대규모 임상근거를 내놓는다. 이상지질혈증 진료지침에 기존 스타틴의 대안 옵션으로 이름을 올린 PCSK9 억제제 가운데, 해당 적응증으로는 유일하게 국내 급여를 받는 상황이라 이번 대규모 심혈관 임상결과에 귀추가 주목된다. 암젠 레파타(에볼로쿠맙)의 최신 심혈관 임상결과들은 오는 16일~18일 열리는 미국심장학회(ACC) 제68차 정기학술대회 자리에서 발표를 앞두고 있다. 이에 따르면 주요 9개 임상 가운데 레파타의 HOFH 관련 주요 임상 자료인 'TAUSSIG 연구'가 공개되는 것. 국내의 경우 최근 이상지질혈증 진료지침에 이름을 올린 PCSK9 억제제 중 HOFH 적응증에 한해 국내에서 보험 혜택을 적용받는 상황이다. 이외에도 레파타의 랜드마크 임상인 FOURIER 연구의 하위분석 결과를 비롯한 심혈관 고위험군을 대상으로 진행한 리얼월드근거(RWE) 자료도 임상초록으로 공개된다. 암젠 본사는 "학회기간 발표하는 레파타의 임상 근거는 고콜레스테롤혈증의 유전적 위험인자를 가진 환자 및 죽상동맥경화증 등 다양한 환자군에서 LDL-C 수치 조절에 임상근거를 업데이트할 예정"이라고 밝혔다. 그러면서 "학회기간 30개 이상의 임상연구를 비롯한 심혈관 환자레지스트리인 GOULD 자료 등 실제 처방환경에서의 임상적 근거를 마련할 수 있을 것"으로 기대했다. 또한 심부전 환자를 대상으로한 포스터 발표 논문도 다수 공개될 예정. 여기엔 심부전 입원 이후 재입원 기간 등에 혜택을 평가하고 신약후보물질인 오메캄티브 메카르빌(omecamtiv mecarbil)을 이용한 심방세동 및 심부전 대상 2상 임상인 COSMIC-HF 연구도 발표된다. 이번 학회에 발표를 앞둔 FOURIER 및 TAUSSIG 연구는 현재 암젠이 PCSK9 억제제를 이용해 LDL-C 수치 조절과 심혈관 질환에 혜택을 저울질하는 PROFICIO 임상 프로그램의 일환이다. 현재 글로벌 36개국에 3만8000여 명의 임상 환자가 등록돼 관련 임상이 진행 중이다. 한편 PCSK9억제제는 레파타 외에도 사노피 '프랄런트(알리로쿠맙)'가 처방권에 진입해 있다. 원발성 고콜레스테롤혈증(이종접합 가족형 및 비가족형), 혼합형 이상지질혈증을 가진 성인 환자의 치료를 위해 식이요법에 대한 보조요법제로 사용가능하다. 최대 내약 용량의 스타틴으로 LDL-C가 충분히 조절되지 않는 환자에서 스타틴, 스타틴 및 다른 지질 저하 치료제와 병용하거나 스타틴 불내성 환자에서 단독 또는 병용해 처방이 가능하다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "대규모 동맥혈전성 환자를 대상으로 기존 아스피린 치료와 병용할 수 있는 경구용 항응고제 최적의 용량을 찾아낸 것은 주목할 만 하다." 이들에서 현행 아스피린 단독요법 대비 리바록사반2.5mg(1일2회) 병용전략은 출혈 안전성과 함께 허혈성 사건을 예방할 수 있는 하나의 절충점으로 꼽았다. 특히 급성기가 지난 안정기에 접어든 관상동맥질환자 및 말초혈관질환 고위험군이 주요 투약 대상이다. 서울아산병원 심장내과 이철환 교수는 최근 병용 적응증 추가와 함께 임상 근거가 공론화된 항응고제 자렐토(리바록사반)의 대규모 COMPASS 임상근거를 이렇게 평가했다. 이 교수는 "해당 임상은 2만7000여명이 등록된 대규모 환자군에서 아스피린과 병용할 수 있는 최적의 용량을 확인한 의미있는 결과"라며 "출혈을 증가시키지 않으면서도 허혈성 사건을 의미있게 줄인 최적의 용량 조합을 임상에서 확인한 것"으로 설명했다. 그러면서 "항응고제 분야는 무조건 약을 세게 쓸 수만은 없다"며 "이번 임상근거를 토대로 재발 위험이 많은 고위험군에서는 기존 아스피린 표준요법에 리바록사반2.5mg 용량의 유지요법을 충분히 고려할 수 있을 것"이라고 말했다. COMPASS 임상에 따르면, 자렐토2.5mg 병용요법은 아스피린100mg(1일1회) 단독요법 대비 뇌졸중, 심혈관계 이상으로 인한 사망 및 심근경색 등 복합 평가변수에 상대위험도를 24% 낮췄다. 이외 뇌졸중 및 심혈관계 이상으로 인한 사망의 발생 위험은 각각 42%, 22% 유의하게 감소시킨 것. 이러한 결과를 토대로 해당 병용요법은 최근 식품의약품안전처로부터 관상동맥질환 또는 말초동맥질환 환자의 죽상동맥혈전성 사건 위험 감소 적응증을 추가 획득했다. 허가 용법 및 용량을 살펴보면, 자렐토 2.5mg(1일 2회)과 아스피린 75~100mg(1일 1회) 병용요법은 혈전성 사건 대비 출혈의 위험성을 고려해 개별 환자의 상태를 정기적으로 평가한 뒤 투여 지속기간을 결정하면 된다. 또한 급성 혈전성 사건이 발생하거나 혈관 시술을 받은 환자, 이중 항혈소판 요법이 필요한 환자는 항혈소판 요법 및 혈전성 사건 또는 혈관시술의 종류에 따라 자렐토 2.5mg 1일 2회의 투여 지속여부를 평가해야 한다. COMPASS 결과는 2017년 8월 국제학술지인 NEJM에 게재됐으며 이를 근거로 유럽 연합 집행위원회(EC)와 미국FDA는 올해 8월과 10월, 만성 관상동맥질환 및 말초동맥질환 환자의 죽상동맥혈전성 사건 위험 감소를 위해 병용요법을 승인한 바 있다. COMPASS 임상 근거, 자렐토 병용 전략 비용 효과성은? 한편 심혈관질환자에 항혈소판 치료전략을 짤 때, 아스피린만 쓰는 것보다 자렐토를 병용하는데 비용효과가 크다는 분석지도 나왔다. 작년말 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 발표된 비용 효과 분석 자료 또한, 대규모 COMPASS 임상 결과를 근거로 한다는 것도 주목할 점이다. 그 결과, 관상동맥질환(CAD)나 말초동맥질환(PAD) 환자에 들어가는 시술비용과 심혈관사건 발생 위험을 고려할 경우 저용량 자렐토 기반 병용 전략에 더 적은 비용이 들어간다는 평가. 임상에 참여한 환자들을 23개월간 분석한 결과, 리바록사반+아스피린 병용전략을 쓸 경우 환자당 평균 682달러의 비용이 절약됐으며 CAD 단독 환자의 경우 360달러, CAD와 PAD가 동반된 환자 및 죽상동맥경화증 환자에서는 약 1670달러의 비용이 줄었다. 한편 비용 효과 분석에 근거된 COMPASS 임상에는 참여자들의 90% 이상이 CAD 환자였으며 27%가 PAD와 심근경색(62%), 뇌졸중(4%) 과거력을 가지고 있었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 염증 표적치료제의 유효성 검증 범위가 넓어지고 있다. 임상현장서 주목받는 심혈관 보호 효과를 두고서다. 관절염에 1차약으로 쓰이는 메토트렉세이트(MTX)가 주요 심혈관 사건(MACE) 발생을 줄이는 어떠한 혜택도 발견하지 못한 반면, 극휘귀질환 옵션으로 진입한 인터루킨 표적약 '일라리스(카나키누맙)'는 차별점을 제시했다. 비만 등 만성 대사질환 환자가 급증세를 보이는 상황에서, 신규 염증치료제의 처방권 포지셔닝도 주목할 점이다. 스타틴 치료를 받는 죽상동맥경화증 고위험군 환자에서 이들 염증치료제의 이차 예방효과를 저울질해본 해당 결과는, 미국심장협회(AHA) 연례학술대회 최신 임상 세션에 공개되는 한편 국제 의학술지인 NEJM 온라인판에도 게재됐다. 4000여명 이상의 환자가 등록된 대규모 관찰연구격인 CIRT 결과에 따르면, 저용량 메토트렉세이트(MTX) 요법은 위약 대비 염증 마커나 심혈관(CV) 사건 발생을 줄이는 효과를 보이지 않았다. 비치명적 심근경색을 비롯한 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관사망에 유의한 효과를 나타내지 않은 것이다. 특히 이번 임상에는 과거력상 심근경색 또는 다혈관질환, 제2형 당뇨(68%), 대사증후군(32%) 등의 만성 염증 환자 6158명이 대거 등록됐다. 이 가운데 4786명을 대상해 2.3년간의 추적관찰을 끝으로 올해 1분기, 해당 임상은 조기 종료됐다. 그 결과, 저용량 MTX는 염증성 마커들인 IL-β 및 IL-6, hs-CRP 등에 어떠한 영향을 보이지 않은 것으로 평가했다. 주목할 점은 최신 임상 자료를 발표한, 노바티스의 항체신약 일라리스의 포지셔닝이다. 일라리스는 앞서 올해 심장학회서 발표한 대규모 CANTOS 임상에서, 인터루킨(IL)-1β에 작용해 염증반응을 줄이는 동시에 주요 심혈관사건(MACE)을 줄이며 주목받았다. '인터루킨 타깃' 단일클론항체약물 역할?…주요 신호 차단 "혈전성 항염증 반응 저울질' 현재 일라리스는 희귀질환약으로 국내에서도 허가장벽을 넘은지 3년차를 맞고 있다. 2015년 12월 이름조차 생소한 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 전신성 소아 특발성 관절염(SJIA) 치료제로 국내 시판허가를 받고, 지난 1월 환자들의 요청으로 심평원에 급여 신청서를 다시 제출한 상태. 이러한 일라리스는, 올해 미국심장학회(ACC)에 이어 최근 성료한 유럽류마티스학회(EULAR)에서 1만여명이 등록된 최신 유효성 검증 자료를 공개했다. 카나키누맙이 가진 혈전성 항염증반응의 유효성에 대한 평가 작업이 이뤄진 것이다. 여기서 3개월 1회 주사 전략으로, 죽상동맥경화증을 가진 환자에서 통풍 발생 위험을 절반 가까이 떨어뜨리면서 통풍 예방 및 치료제로의 가능성을 제시했다. 기존 표준 치료옵션인 알로푸리놀 등과 같은 치료제보다 안전성과 유효성에서 더 앞서는 결과로도 눈길을 끌었다. 실제 5년 전, 처방권 진입이 빨랐던 유럽지역에서는 소아특발성 관절염 이외 통풍성 관절염 적응증에도 카나키누맙의 치료적 혜택을 인정한 바 있다. CANTOS 임상 결과에 따르면, 통풍 발생에 예측지표로 거론되는 혈청 요산 수치에는 어떠한 영향도 보이지 않았으나 통풍 발작을 50%~60%까지 잡았다. 연구팀은 "통풍 발생이 심혈관질환 발생과 연관성이 있을 것으로 고려되는 상황에서 현재 통풍 예방 치료제는 없다"면서 "하지만 조만간 IL-1을 타깃하는 치료제들이 통풍 예방요법에 유용한 옵션으로 사용될 가능성을 시사한다"고 언급했다. 한편 이번 메토트렉세이트 및 카나키누맙의 대규모 임상에서는 콜레스테롤 가이드라인 목표 수치를 다르게 잡고 있다. CIRT 임상에서는 공격적인 스타틴 요법 목표치로 68mg/dL를, CANTOS에서는 평균 82mg/dL로 일부 임상 디자인에 차이를 보였다.

메디칼타임즈=박양명 기자 국내 연구진이 혈관내 콜레스테롤 제거에 관여하는 유전자를 최초로 발견했다. 협심증과 심장마비 등의 원인인 죽상동맥경화증에 대한 치료제 개발 가능성을 높였다. 세브란스병원 심장내과 이상학 교수(연세의대 내과학교실)와 연세의대 약리학교실 지헌영 교수팀은 심장혈관질환자에서 콜레스테롤 유출능력(CEC)에 영향을 미치는 유전자를 확인했다고 25일 밝혔다. CEC는 혈액이 세포에서 콜레스테롤을 제거하는 능력으로 이 능력이 높은 사람은 심혈관질환 위험도가 낮다고 알려져 있다. 이번 연구결과는 유럽동맥경화학회 학술지인 '죽상동맥경화증(Atherosclerosis)' 최신판에 실렸다. 연구팀은 관상동맥질환자 607명을 대상으로 CEC를 측정하고, 유전체 전체에 걸쳐 환자의 CEC 관련 유전변이를 분석했다. 그 결과 631개의 유전변이가 CEC와 유의한 관련이 있었다. 연구팀은 유전변이가 다른 환자들에서도 CEC와 관련이 있는지 검증하기 위해 158명을 대상으로 같은 분석을 진행했다. 631개 중 5개의 유전변이가 검증됐다. 특히 CDKAL1에 위치한 4개의 변이는 다른 변수를 보정한 뒤에도 CEC와 유의한 관련이 있었다. 죽상동맥경화증은 혈관내 콜레스테롤 축적과 면역반응이 중요한 발생기전이다. 최근 혈관에 쌓인 콜레스테롤을 제거해 배출할 수 있도록 하는 인체내 경로가 이 질환에 대한 근본적 치료수단으로 주목받고 있다. 고밀도 지단백(HDL)이 혈관내 콜레스테롤을 얼마나 잘 제거하느냐가 중요하다는 뜻이다. 하지만 그동안 이런 개인의 HDL 기능 관련 유전연구는 큰 진전이 없었다. CEC에 관여하는 유전자가 확인됨에 따라 혈관세포 콜레스테롤 제거를 목적으로 이를 촉진하는 치료제 개발도 기대되고 있다. 이상학 교수는 "4개의 유전변이 중 한 개라도 있는 환자는 해당 변이가 한 개도 없는 사람에 비해 CEC 기능이 좋고 죽상동맥경화증 위험도가 낮아질 수 있다"며 "CEC 관련 유전자를 최초로 발견한 것"이라고 설명했다. 한편, 이번 연구에서 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL) 수치가 높을수록 CEC 또한 높아졌으며 체질량지수, 음주, 중성지방, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL), 스타틴 복용 역시 CEC에 영향을 주는 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 고혈압이 동반된 당뇨 환자의 목표혈압 기준은, 기존 '140/90mmHg'을 그대로 고수했다. 또 심혈관 혜택을 입증한 신규 약물들이 처방권에 진입함에 따라, 목표혈압을 낮추기 보다 이들 치료제의 활용 전략을 선택했다. 최근 국제 당뇨병 가이드라인 변화에 양대 축을 당담하는 미국당뇨병학회(ADA)가 2018년 연례 가이드라인을 발표하며, 심혈관 혜택을 검증받은 제2형 당뇨병 약물들의 사용을 새롭게 권고했다. 눈길을 끄는 것은 지난달 발표된 미국심장협회(AHA)와 미국심장학회(ACC)의 새로운 고혈압 진료지침이 진단기준을 '130/80mmHg'로 하향조정한데 반해, 당뇨병학회측은 당뇨병 환자에 고혈압 기준을 기존 140에 90으로 유지했다는 대목. 대한고혈압학회 역시 사회적 혼선을 막기 위해 '수축기혈압 140mmHg에, 이완기혈압 90mmHg 미만'이라는 기존 고혈압진료지침을 유지한다는 최근 입장과도 같다. 특히 내년 개정 가이드라인을 살펴보면, 고령과 고위험군에 해당하는 젊은 연령의 경우 심혈관 혜택을 검증한 치료 옵션의 사용에 긍정적 입장을 분명히 했다. 이를 두고 의료계의 분석은 비슷하다. 대규모 임상근거를 통해 심혈관 혜택을 입증한 GLP-1 작용제나 SGLT-2 억제제 등을 적극 활용하자는 취지로 풀이된다는 것. 1차 치료전략인 메트포르민이나 생활습관 교정에도 불구, 혈당이 목표치에 들지 않는 죽상동맥경화증 심혈관질환이 동반된 제2형 당뇨병 환자에서는 이들 옵션에 혜택이 기대되기 때문. 특히 GLP-1 작용제 가운데 노보 노디스크의 '빅토자(리라글루타이드)'나 SGLT-2 억제제 계열의 '자디앙(엠파글리플로진)' 경우가 해당 환자에 심혈관 안전성이 아닌, 사망률을 줄이는 혜택을 입증한 바 있다. 학회 측은 "혈당 조절을 개선시키는데 더해 심혈관계 위험 및 사망률을 감소시키는 치료 옵션들이 시장에 진입한 상황"이라면서 "심혈관 아웃콤을 평가한 대규모 임상을 근거로, 동맥경화성 심혈관 질환이 동반된 제2형 당뇨병 환자, 특히 메트포르민 치료에 실패한 성인 환자에는 이들 치료제의 사용을 권장한다"고 설명했다. 이어 "이번 학회 진료지침의 업데이트판은 임상 근거를 토대로, 당뇨병의 진단과 합병증 관리에 최적의 표준치료를 정하는데 초점을 맞췄다"며 "기존 치료지침과의 차이점이라면, 당뇨병과 심혈관질환이 동반된 환자에 새로운 권고사항을 담았다는 것"이라고 밝혔다. 173쪽 분량의 ADA 2018년 진료지침은 12명의 개정위원이 참여했으며, 공식 학회지인 Diabetes Care 12월 8일자 온라인판에 게재됐다. "혈압기준 손질보다 환자 개인별 관리 전략에 집중" 당뇨병전문가들이 선택한 고혈압 기준과 관련 수축기혈압 140mmHg, 이완기혈압 90mmHg에는 변화가 없었다. 최근 이슈의 중심에 섰던 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA) 가이드라인이 당뇨병이 동반된 환자에서 '130/80mmHg 이라는 1기 고혈압의 정의'와는 비교되는 입장이었다. 학회 측 입장을 보면, 이번 심장학회 가이드라인 변화에 배경이 된 대규모 임상근거들을 당뇨 환자들에 적용했을 때 일부 차이를 보인다는 지적이다. 이를 테면 4733명의 제2형 당뇨병 환자가 참여한 'ACCORD-BP' 임상에서는 수축기혈압을 120mmHg 미만으로 강력하게 줄였지만 주요 평가지표였던 심혈관 아웃콤을 개선하지 못했다. 또 결정타가 됐던 SPRINT 임상 역시 엄격한 혈압조절에 임상적 혜택은 확인됐지만, 정작 당뇨병 환자는 포함되지 않았다는 것. 이에 따라 이번 미국당뇨병학회 가이드라인 요약집을 보면, 이들 임상근거에 HOT 임상 결과를 더해 당뇨병과 고혈압이 동반된 성인 환자에 목표혈압치는 '140/90mmHg 미만'으로 권고했다. 한편 학회 가이드라인에는 개인별 항고혈압약물 치료에 대한 권고 알고리듬도 담겼다. 심혈관질환 고위험군과 같은 특정 환자군에는 목표혈압치를 '130/80mmHg 혹은 120/80mmHg 미만'으로 조절하는 것에 혜택이 따를 수 있다는 내용이 달렸다. 이외 제1형이나 2형 당뇨병을 가진 모든 임산부에서 임신중독증의 일종인 '자간전증'의 위험을 줄이기 위해, 임신 1기말부터 매일 저용량 아스피린의 투약을 추천했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관질환 환자에 항혈소판 치료전략을 짤 때, 아스피린만 쓰는 것보다 '자렐토'를 병용하는 게 비용효과가 크다는 평가가 내려졌다. 관상동맥질환(CAD)나 말초동맥질환(PAD) 환자에 들어가는 시술비용과 심혈관사건 발생 위험을 고려할 경우, 저용량 자렐토(리바록사반) 기반 병용 전략에는 더 적은 비용이 들어간다는 것이다. 상세한 비용효과 분석은 자렐토의 대규모 COMPASS 임상을 토대로, 최근 성료한 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 발표되며 주목을 받았다. 차세대경구용항응고제(NOAC)들 가운데 임상적 혜택을 근거로 대규모 비용효과 분석을 진행한 것은 이례적 결과다. 발표에 따르면, CAD 단독 환자에 비해 PAD 및 죽상동맥경화증이 있는 환자에서 비용효과가 가장 큰 것으로 나타났다. 두 가지 약물을 병용하는데 따른 비용 상쇄 부분은, PAD 관련 심혈관질환과 뇌졸중 예방 측면에서 두드러졌기 때문. 학회 발표를 진행한 베스이스라엘 데코네스병원 데이비드 코헨(David J Cohen) 박사는 "이번 비용효과 자료는 실제 진료영역에서 많은 시사점을 제시한다"면서 "2개 약물을 사용하는데 따른 이중항혈소판요법의 출혈 문제는 고려돼야겠지만, 심혈관질환 예방효과에 더해 경제적인 측면에서도 혜택이 분명하다는 대목"이라고 강조했다. 그러면서 "대규모 COMPASS 결과를 토대로 한 이번 결과, PAD와 죽상동맥경화증 환자에서 저용량 아스피린과 리바록사반 조합이 의미있는 비용효과를 보였다"면서 "환자의 아웃콤 개선과 치료비용을 줄이기 위해서라도 중점적인 약물치료가 필요함을 시사한다"고 덧붙였다. 연세의대 김병극 교수(신촌세브란스병원)는 "용량을 조절한 리바록사반에 적절한 항혈소판제의 조합이라는 치료 가이드를 제시한데 진료현장에 미치는 의미가 상당하다"면서 "고령사회에서 해당 환자 분포는 앞으로 더욱 늘어날 여지가 많고, 고령 환자일수록 수술 보다는 시술을 해야하는 등 치료에 따른 부담이 가중된다"고 조언했다. 환자수 증가세, 약물 중점 치료 수요 늘어 "리바록사반+아스피린 최적 조합" 2만 7395명 환자가 참여한 COMPASS 임상이, 비용효과의 근거 자료로 쓰였다는 것도 주목할 부분이다. 참여자들의 90% 이상은 CAD 환자였으며 27%가 PAD와 심근경색(62%), 뇌졸중(4%) 과거력을 가지고 있었다. 이들에서 ▲리바록사반2.5mg+아스피린100mg(1일 2회) ▲리바록사반5mg(1일 2회) ▲아스피린100mg(1일 1회)의 혜택을 비교한 것이다. 아스피린 단독요법과의 임상 혜택 비교에서, 일찍이 우월성을 확인하며 조기 중단됐다는 것도 관전 포인트다. 해당 후기임상은 연구시작 채 2년이 안된 시점(23개월차)에서 중단된 것. 리바록사반+아스피린 조합이 아스피린 단독요법에 비해 심혈관사건과 뇌졸중, 심근경색의 발생 위험을 24% 줄이며 비열등성이 아닌 우월성을 입증했기 때문이다. 연구팀은 "두 가지 약물을 함께 쓴 만큼 주요 출혈 사건의 발생 부담은 있었지만, 리바록사반과 아스피린의 이중항혈소판 요법의 혜택은 강력하게 나타났다"면서 "뇌졸중과 PAD 관련 심혈관 사건의 발생 감소는 주목할 부분"이라고 밝혔다. 이어 "매년 환자수가 꾸준히 늘고 있는 상황에서 이들 모두에 병용전략을 적용하는 것에 비용 부담은 결코 간과할 수 없는 부분"이라며 "추후 심혈관 사건 발생에 따라 들어가는 처치술 등을 고려하면 비용 효과 역시 리바록사반 병용전략이 앞선다"고 설명했다. 리바록사반 병용전략의 경우 뇌졸중, 심근경색, 중증 허혈증, 심정지, 정맥 혈전색전증, 협심증의 발생률을 현저히 떨어 뜨렸기 때문. 이로 인해 절약되는 비용은 약 420만 달러 규모로 추산했다. 또 병용전략을 사용한 환자에서는 말초 혈관성혈술을 비롯 경피적 관상동맥중재술(PCI), 혈관수술, 관상동맥 혈관 촬영을 시행한 비율이 현저히 낮았다. COMPASS 임상에 참여한 환자들을 23개월간 분석한 결과, 리바록사반+아스피린 병용전략을 쓸 경우 환자당 평균 682달러의 비용이 절약됐으며 CAD 단독 환자의 경우 360달러, CAD와 PAD가 동반된 환자 및 죽상동맥경화증 환자에서는 약 1670달러의 비용이 줄었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 차세대 경구용 항응고제(NOAC) 시장을 리딩하고 있는 '자렐토'가 올 하반기 최대규모의 임상 결과들을 쏟아내며, 시장 확대에 파란불을 밝혔다. 만성 관상동맥질환(CAD) 및 말초동맥질환(PAD) 환자를 대상으로 삼은 대규모 COMPASS(3상) 결과를 제시하는 동시에, 시장에 진입한 NOAC 가운데 유일하게 '동맥경화증'을 타깃한 적응증 확대 전략을 선보였다. 현재 NOAC 시장에서 자렐토(리바록사반)와 경쟁을 펼치는 화이자와 BMS의 엘리퀴스(아픽사반), 베링거인겔하임의 프라닥사(다비가트란)의 경우 부작용 우려로 인해 죽상동맥경화증을 적응증 삼아 연구된 사례가 없는 터라 눈길을 끈다. 하반기를 뜨겁게 달굴 자렐토의 임상 데이터들은, 26일부터 30일까지 스페인 바르셀로나에서 열리는 2017년 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회 핫라인(Hot Line) 세션에 발표되며 주목을 받았다. 먼저 지난 27일 핫라인 세션에 공개된 2건의 COMPASS 연구는 리바록사반의 다양한 임상적 혜택들을 검증하는 자리가 됐다. 이미 지난 2월, 중간분석에선 일차 평가변수를 충족하면서 우월한 유효성을 입증해 조기 종료된 바 있다. 전 세계 30개국 600개 이상의 의료기관에 2만7395명의 환자가 등록된 해당 COMPASS 연구는 CAD 및 PAD 환자에서 뇌졸중, 심혈관 질환으로 인한 사망, 심장마비를 포함한 주요 심혈관 이상사례(MACE)의 예방효과에 대한 리바록사반 2.5mg 및 5mg 의 유효성과 안전성을 평가했다. 학회 관계자는 "전 세계적으로 관상동맥질환과 말초동맥질환 등의 심혈관질환으로 인해 대략 연간 1770만명이 사망하는데, 특히 관상동맥질환은 2015년에 880만명의 사망 원인이었고 말초동맥질환 환자들은 2억2백만명에 달하는 것으로 추산된다"고 설명했다. 그러면서 "해당 환자들에 현재 권고되는 항혈전 치료 가이드라인은 항혈소판 요법으로 통상 심혈관 사건 발생율이 높기 때문에 충분치 않은 상황"이라면서 "죽상 경화성 질환 환자에서 MACE의 위험을 감소시킬 수 있는 새로운 치료법이 필요한 가운데 리바록사반은 이러한 고위험 환자군을 대상으로 연구된 첫 번째이자 유일한 NOAC이 될 것"으로 기대했다. 관전 포인트는 중증의 죽상동맥경화증 환자의 뇌졸중과 심근경색 위험을 24% 줄이는 효과를 입증하면서 향후 처방 증대에 파란불을 밝혔다는 대목이다. 특히 자렐토와 아스피린을 병용했을때, 기존 아스피린 단독요법 대비 뇌졸중과 심근경색, 심혈관 사망 위험을 24%까지 효과가 더 뛰어났는데 일부 분석 자료에 따르면 뇌졸중 단독일 경우 발생 위험을 42%까지 낮추는 것으로 알려졌다. 이와 관련 출혈 문제와 관련, 아스피린 단독 투여군에 비해선 의학적 처치가 필요한 출혈 위험이 70% 정도 더 자주 발생했지만 이마저도 지극히 낮은 수준으로 나타났다. 바이엘은 "이러한 출혈 위험은 주로 위장관 출혈에 의한 차이로, 자렐토와 아스피린 병용요법에서 뇌나 기타 주요 장기에서 치명적인 출혈의 발생 위험이 늘어나는 징후는 확인되지 않았다"면서 "치명적인 출혈 위험을 고려한다고 하더라도 사망률이 분명히 낮아졌음을 고려할 때, 부작용 위험보다 치료 혜택에 힘이 실린다"고 설명했다. 이번 공개된 일부 임상 결과에서도, 연구 4년간 어떠한 원인으로 인한 사망 위험은 자렐토와 아스피린 병용군에서 18%가 낮게 확인됐다. 이외에도 뇌졸중 예방과 정맥 혈전 예방 분야에서 리바록사반 임상 및 리얼월드 연구에 대한 15개 초록이 제출됐으며, 여기에는 PIONEER AF-PCI 연구와 XANTUS 결과가 포함된 것으로 전해졌다. PIONEER 하위분석 연구와 리얼월드 데이터인 XANTUS 안전성 분석 결과는 학회기간인 28일 포스터 세션에서 발표가 진행됐다. 한편 바이엘 글로벌 본사는 작년 자젤토의 연간 최대 기대매출을 53억 달러로 상향 조정했으며, 이를 올해에도 그대로 유지할 계획으로 최근 밝혔다. IMS 헬스 데이터에 따르면, 국내 소개된 NOAC 중 가장 많은 적응증을 보유하고 있는 자렐토의 매출은 올해 1분기 94억6242만2210원에서 2분기 97억8125만4340원으로 지속 증가했다.