메디칼타임즈=문성호 기자궤양성대장염과 크론병으로 대표되는 '염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)'이 최근 급증하면서 적절한 치료전략 마련이 임상현장 화두로 떠오르고 있다.최근 글로벌 제약사 위주 치료제가 건강보험 급여 확대로 임상현장에서의 부담이 낮아진 데에 따른 영향이다. 제약업계에서는 영업‧마케팅 경쟁이 격화되고 있는 상황에서 의학계에서는 적절한 치료제 선택을 위한 가이드라인 개정이 추진될 전망이다.약물 경쟁 각축장 된 IBD그동안 국내 임상현장에서 IBD 치료는 휴미라(아달리무맙), 레미케이드(인플릭시맵) 등 항 종양괴사인자(TNF) 억제제가 점령하고 있었다.8일 제약업계와 의료계에 따르면, 올해 들어 글로벌 제약사들의 치료제가 IBD 치료제 시장에 경쟁적으로 뛰어들면서 빠르게 재편되고 있는 것으로 나타났다.우선 올해 상반기 한국릴리는 식품의약품안전처로부터 인터루킨-23(IL-23) 억제제 '옴보(미리키주맙)'를 허가 받았다. 기존에 유일한 항 인터루킨 제제였던 IL-12/23 '스텔라라(우스테키누맙)'에 더해 또 하나의 IL억제제가 추가된 셈이다.이에 따라 IBD에 처방 가능한 치료제로는 항 인테그린 제제인 '킨텔레스(베돌리주맙, 다케다)'와 항 인터루킨 제제인 '스텔라라', '옴보'에 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 억제제인 '젤잔즈(토파시티닙, 화이자)', '린버크(유파다시티닙, 애브비)', 지셀레카(필고티닙, 에자이)' 등이 더해졌다.동시에 올해 상반기 중증 환자에서 유일한 경구 치료 옵션이었던 JAK억제제에 더해 S1P(sphingosine-1-phosphate) 수용체 조절제인 '제포시아(오자니모드, BMS)'까지 출시, 급여로 적용되면서 임상현장의 선택지는 더 넓어졌다.최근 애브비 린버크, BMS 제포시아, 에자이 지셀레카 등 염증성 장질환 대표질환인 궤양성 대장염 치료에서의 활용도가 커지고 있다.즉 초기 치료에 실패한 환자들을 대상으로 의료진이 '무기'로 쓸 수 있는 선택지가 한층 넓어진 것이다. 다시 말해, 치료제 선택에 따라 환자 치료의 방향성도 달라질 수 있다는 뜻이다. 이로 인해 임상현장에서는 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis, UC)으로 대표되는 IBD 치료제 선택의 문제가 화두가 된 상황이다. 임상연구 결과를 바탕으로 환자별 맞춤 치료가 가능해졌지만, 이로 인한 제약사 간의 경쟁도 한층 치열해진 형국이다.부산의 A대학병원 소화기내과 교수는 "이전에는 항 TNF 억제제 밖에는 무기로 쓸 수 있는 옵션이 IBD에서는 없었다"며 "하지만 최근 들어서는 활용할 수 있는 옵션이 많아졌다. 이로 인해 오히려 의료진 입장에서는 더 머리가 아파진 것 같다"고 말했다.제약업계에서도 치료 선택지가 많아지면서 치료제 우선권을 확보하기 위한 물밑작업이 한창이다. 대표적인 사례를 꼽는다면 BMS의 제포시아로, 국내 영업‧마케팅 강점을 둔 유한양행과 공동판매 협약을 맺은 것이다.한 제약업계 관계자는 "사실 유한양행이 BMS와 제포시아 공동판매 계약을 맺은 것을 두고 상당히 이례적이라는 평가가 많았다"며 "최근 IBD 시장이 치료제가 늘어나면서 경쟁이 치열해진 점과 유한양행도 신약 라인업을 늘려야 한다는 것이 맞아떨어진 협력으로 보여 진다"고 평가했다.약제 순서는? 가이드라인 개정 '주목' 글로벌 제약사의 치료제가 늘어나면서 최근 기존 약제와 신규 약제 간 '순서 설정(Sequencing)'이 임상현장에서 화두가 되고 있다.초기 치료 실패 후 치료제 선택지가 늘어난 것과 동시에 약제 간 교체투여가 허용됐지만 곧바로 바꿀 수 없다는 '딜레마'가 생겼기 때문이다.또 다른 대학병원 소화기내과 교수는 "최근 JAK억제제 계열 치료제와 소분자 제제가 궤양성 대장염 등에 급여가 적용돼 임상현장에서 쓰이고 있다. 다만, 효과가 좋으면 부작용도 있기 마련"이라며 "해당 치료제를 활용했을 때 대상포진 및 혈전 등 합병증이 생길 수 있기 때문에 대상표진 백신 접종 및 상대적으로 젊은 환자에게 활용하고 있다"고 설명했다. 그는 "JAK억제제 계열 중에서는 지셀레카의 경우 아자티오프린 쓰다가 바로 함께 처방 가능한 JAK 억제제로는 유일하다"며 "임상연구 면에서 린버크가 궤양성 대장염과 크론병에서 효과가 뛰어나다. 다만, 다른 JAK 억제제는 처방하려면 아자티오프린을 빼야 하는데, 의사 입장에서는 환자에 효과가 있다고 평가하는데 제외해야 하니까 고민이 된다"고 밝혔다.궤양성 대장염과 염증성 장질환 치료제 활용 순서를 둘러싼 임상현장에서의 갑론을박이 최근 치료제가 늘어나면서 본격화되는 모양새다.즉 환자에게 맞는 치료제를 우선적으로 쓰는 한편, 임상연구를 바탕으로 치료제 순서를 의료진 판단에 따라 현재 정해지고 있는 셈이다. 허가와 급여 근거가 된 임상연구를 바탕으로 가장 효과가 우수하다고 판단이 되는 치료제를 '최후방'에 배치, 마지막 무기로 임상현장에서 활용되고 있는 것으로 나타났다. 다만, 이 같은 방식이 최선은 아니라면서 환자의 질병 정도 및 사회경제적인 상태를 종합적으로 분석해야 한다는 의견이다. 이와 함께 치료제 선택지가 늘어난 만큼 해당 질환 전문 학회인 대한장연구학회의 가이드라인 개정을 지켜봐야 한다는 의견도 존재한다.대한장연구학회 재무이사인 서울아산병원 예병덕 교수(소화기내과)는 "정답이 없기 때문에 항상 고민이 되는 문제다. 특히 린버크의 경우 다른 약제와 비교했을 때 임상 혹은 내시경적 측면에서 우월하기 때문에 최대한 미뤄 놨다 써야 한다는 의견이 있는 것도 사실"이라며 "환자의 개인적인 질병 상태와 사회, 경제적인 면을 종합해서 활용해야 한다"고 설명했다.예병덕 교수는 "린버크도 약을 질병 후반기에 쓰면 효과가 떨어지기 때문에 뒤에 미뤄두는 것도 치료전략 면에서 반드시 좋은 것이라고 볼 수 없다. 질병 초기에 써서 염증을 조절하는 것이 더 좋을 수 있기 때문"이라며 "최종적인 것은 환자와의 상담을 통해 결정해야 할 문제다. 이와 관련해 최근 늘어난 IBD 치료제 관련해서는 장연구학회 가이드라인 개정을 통해 담아낼 예정"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자화이자가 국내에서 오랜 기간 우위를 점해온 자가면역질환 치료제를 연달아 국내 의약품 유통업체에 공동 판매를 맡겨 배경에 관심이 모아지고 있다.임상 현장에서는 이 같은 움직임을 '선택과 집중' 전략으로 평가하고 있는 상황. 치료제 세대 교체 흐름에 따라 국내 영업을 강화하기 위한 전략으로 보고 있는 셈이다.왼쪽부터 한국화이자제약 엔브렐, 젤잔즈 제품사진이다. 최근 세대교체 흐름 속 매출 하락세가 확연한 상황이다.4일 제약업계에 따르면, 최근 한국화이자는 한림MS와 자가면역질환 치료제 엔브렐(에타너셉트)을 공동 판매한다고 밝혔다. 이미 올해부터 류마티스 관절염에 처방되는 야누스키나제(JAK) 억제제 계열 젤잔즈(토파시티닙)를 한림MS와 공동판매를 시작한 만큼 업무협력을 확장하는 개념으로 볼 수 있다.협약을 통해 화이자와 한림MS는 젤잔즈와 마찬가지로 엔브렐 마케팅부터 영업까지 다양한 활동을 함께 펼칠 예정이다. 여기서 엔브렐은 1998년 미국 FDA로부터 세계 최초로 류마티스관절염 치료제로 허가 받은 TNF-α 억제제이다. 우리나라에서는 2003년에 허가를 받았다. 엔브렐은 성인 류마티스관절염, 건선성관절염, 축성 척추관절염(강직성척추염, 방사선 상으로 확인되지 않는 축성 척추관절염), 건선, 소아 특발성 관절염 등 6개의 적응증을 보유하고 있다. 여기에 젤잔즈는 류마티스 관절염 치료제로 허가 받은 최초의 경구용 JAK 억제제로, 2014년에 국내에서 허가를 받았다. 류마티스 관절염, 궤양성대장염, 건선성관절염, 강직성척추염, 다발성 소아 특발성관절염 및 소아 건선성관절염 치료에 승인받아 임상현장에서 활용되고 있다.다만, 엔브렐과 젤잔즈가 국내 임상현장에서 가지는 영향력은 경쟁품 및 후발품목 등장으로 축소되고 있다.  실제로 아이큐비아에 따르면, 엔브렐의 경우 국내 임상현장에서 매출이 해를 거듭할수록 줄어들면서 지난해 90억원까지 추락했다. 엔브렐 펜 제형인 '엔브렐 마이클릭'도 지난해 64억원의 매출을 기록했지만 전체적인 흐름상 제자리걸음을 걷고 있다.젤잔즈의 경우도 후발 품목 영향력 확대와 심혈관계 이상반응 이슈로 인해 지난해 129억원에 머물면서 임상현장에서의 입지는 축소되는 경향이다.  한국화이자 오동욱 대표이사는 "엔브렐 국내 출시 이후 환자의 사용 편의성과 치료 순응도 측면에서 다양한 노력을 기울여 왔다"며 "염증면역질환 관련 노하우를 보유한 한림MS와 더욱 강화된 전략적 협업을 통해 의료진과 환자에 차별화된 치료 혜택을 제공할 것"이라고 협력 효과를 기대했다.올해 초 젤잔즈 공동 판촉 업무협약식 모습이다. 왼쪽부터 오동욱 한국화이자제약 대표이사 사장, 김정진 한림MS 대표이사 부회장이다.입지축소 흐름 속 반전계기 될까이 가운데 임상현장에서는 화이자가 젤잔즈에 이어 엔브렐까지 한림MS와 공동판매 노선을 구축한 배경에 주목하고 있다.임상현장에서 오랫동안 활용됐던 품목을 관련 노하우가 풍부한 국내 기업과 손잡는 한편, 신규품목 집중하려는 치료제 세대교체 전략 아니냐는 것이다. 화이자와 손을 잡은 한림MS는 그동안 대학병원 류마티스내과 중심 인상현장에서 다양한 노하우를 축적한 의약품 유통업체로 평가된다. 한림제약이 2008년 인적 분할해 설립한 제약사 직영 의약품유통업체인 한림MS의 매출은 2566억원 수준이다.특히 한림MS는 2010년 류마티스 사업부를 설립한 데 이어 이를 올해부터는 '면역사업본부'로 확장하며 엔브렐‧젤잔즈 영업‧마케팅 확대에 나섰다. 즉 화이자 입장에서 항암제와 시빈코로 대표되는 후속약물에 집중하는 한편, 기존 품목은 전문 업체와 영업‧마케팅 노선을 구축하며 기존 매출 유지 또는 확대를 노리는 전략이라는 것이 임상현장의 주된 평가다.서울성모병원 주지현 류마티스내과 교수는 "제약업계에서 공동영업은 자주 접할 수 있는 사례다. 엔브렐과 젤잔즈 모두 국내 임상현장에서 오랫동안 활용되던 약물"이라며 "한림MS와 국내 영업‧마케팅을 협력하기로 한 만큼 인력적인 면에서도 전반적인 관리 인력만 편성하는 것으로 알고 있다"고 전했다.그는 "한림제약의 경우 면역학 질환에서 다양한 제품군을 보유하면서 국내 임상현장에서 관련 치료제 시장의 강점을 보유한 기업으로 평가한다"며 "면역질환 치료제 시장 강점을 보유한 만큼 이를 믿고 화이자와 한림MS가 협력하기로 한 것 같다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자'먹는 약'이란 이유만으로도 자가면역질환 영역에서 등장한 야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제는 이제 임상현장에서 없어서는 안 될 치료옵션으로 자리 잡았다.2015년 최초 허가된 '젤잔즈(토파시티닙, 화이자)'는 10년에 가까운 처방 경험을 쌓았으며 다섯번째 JAK 억제제 '지셀레카(필고티닙, 에자이)'도 건강보험 급여로 적용되며 임상현장 활용이 가능해졌다.충남대병원 류마티스내과 심승철 교수는 임상현장에서 활용가능한 JAK 억제제가 늘어나면서 미충족 수요를 해결하는데 도움이 됐다고 평가했다.14일 충남대병원 류마티스내과 심승철 교수는 이 같은 경구제 JAK 억제제의 활용이 늘어나면서 임상현장의 이른바 미충족 수요(unmet needs)를 해결하는데 큰 도움이 됐다고 평가했다.실제 의료현장에서 최근 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등 환자들에게 JAK 억제제는 없어서는 안 될 중요한 치료옵션으로 활용되고 있다.심승철 교수는 "항TNF 제제, 인터루킨 제제 등 자가면역질환에도 다양한 옵션이 생겼다. 하지만 기존 약물이 듣지 않는 환자는 여전히 존재한다"며 "생물학적 제제와 달리 세포 내에서 염증 신호를 차단하는 JAK 억제제의 등장은 미충족 수요를 해결하는데 도움이 됐다"고 평가했다.다만, 임상현장에서 JAK 억제제도 처방을 조심스럽게 하는 이슈는 존재한다. 바로 '안전성'이다. 지난 2021년 JAK 억제제는 심혈관계 부작용 이슈에 휘말린 바 있다.미국 FDA는 JAK 억제제에 대해 심장질환, 암 등 위험을 경고했고 국내 식약처 역시 안전성 서한을 배포했다. 결국 FDA는 JAK 억제제에 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 위험 정보를 박스경고문에 포함하도록 결정했다.약물과 이상반응 간 인과관계가 입증된 것은 아니지만, JAK억제제의 안전성 문제는 아직 풀지 못한 숙제다. 이 때문에 임상현장에서 여전히 류마티스 관절염 등 처방 시 주의해야 한다.심승철 교수는 "개인적으로는 이 같은 이유로 아직까지 1차 요법에서는 항TNF 제제를 선호하는 편이다. 우열을 가려야 하는 문제는 아니다"라며 "항TNF 제제는 워낙 오랜 기간 처방해 혼 경험을 갖고 있고 이상반응(결핵)에 대한 관리도 가능하다. 하지만 JAK 억제제는 가설 정도는 있지만 아직 정확한 원인을 알지 못한다"고 설명했다.이어 "JAK억제제의 장점 역시 명확하기 때문에 초진 환자라 하더라도 상대적으로 젊고 심혈관계 리스크가 적은 환자에 대해서는 고려 대상이 되기도 한다"고 말했다. 여기에 건강보험 급여 기준도 아직 아쉬움이 존재한다. JAK 억제제는 현재 류마티스 관절염, 강직성 척추염에 이어 아토피 피부염까지 적응증을 확대하고 있지만 건강보험 급여에 있어 해결해야 하는 과제임이 분명하다.이 때문에 관련된 글로벌 제약사들은 자사 치료제의 급여 기준 확대를 적극 추진 중이다.심승철 교수는 "산정특례가 적용되기 때문에, 급여 기준에 적합한 환자들은 경제적 부담이 크게 줄었다. 하지만 혈청 음성 류마티스 관절염 환자들은 아직까지 혜택을 받지 못하고 있다"며 "강직성 척추염의 경우 뼈 손상이 확인된 환자에만 급여 처방이 가능하다. 이런 문제는 향후 해결이 필요하다"고 평가했다. JAK 억제제 간 교차투약 문제도 해결해야 할 숙제다.심승철 교수는 "강직석 척추염은 교차투약에 대해서도 급여 인정이 되는데, 류마티스 관절염은 교차투약을 인정하지 않고 있다"며 "문제는 현재 국내에서 JAK 억제제 관련 데이터가 많지 않다는 점이다. 급여 기준을 확대하려면 JAK 억제제 데이터를 많이 확보해야 한다"고 강조했다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제 처방시장을 둘러싼 글로벌 제약사 간의 경쟁이 날이 갈수록 심화되고 있다.건강보험 급여 확대와 함께 주요 제약사들이 신약이 내놓으며 올해부터 시장에 본격 가세했기 때문이다.15일 의료계에 따르면, 최근 기존 3파전 양상이었던 JAK 억제제 시장에 신규 약물이 연이어 추가되면서 임상현장 처방을 둘러싼 영업‧마케팅 경쟁이 본격화되고 있다.JAK 억제제는 면역·염증을 조절하는 효소인 JAK의 작용을 차단, 염증을 줄이기 때문에 류마티스 관절염, 아토피피부염, 염증성 장질환 등 다양한 자가면역 질환에 사용된다.2015년 젤잔즈(토파시티닙, 화이자)가 발매된 이후 2019년 올루미언트(바리시티닙, 릴리), 2021년 린버크(우파다시티닙, 애브비)가 각각 경쟁에 합류했다.이에 따라 지난해까지 약 400억원 규모의 처방시장을 형성한 가운데 기존 젤잔즈가 주도하던 시장에서 변화가 발생, 올루미언트와 린버크의 약진이 두드러지고 있다.국내에서 적응증 별로 급여로 적용돼 출시된 글로벌 제약사 JAK 억제제 품목들이다.실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 지난해 올루미언트 137억원, 젤잔즈 133억원, 린버크 124억원을 처방시장에서 거둔 것으로 집계됐다.올루미언트가 직전년도(115억원)와 비교해 19% 성장하면서 임상현장에서 가장 큰 매출을 올린 가운데 성장률만 따진다면 린버크의 상승세가 심상치 않다. 직전연도 77억원이었던 매출이 66%나 급증하면서 올루미언트와 젤잔즈를 바짝 뒤쫓은 상황.반면, 젤잔즈는 심혈관 부작용 이슈를 임상현장에서 주목하면서 처방액 증가가 주춤한 모습이다. 직전연도(144억원)보다 매출이 10억원 가량 감소한 것을 확인할 수 있다. 참고로 올해 화이자는 한림MS와 젤잔즈 공동판매 계약을 체결하고 주춤해진 젤잔즈 처방액 증가에 나선 바 있다.이를 두고 임상현장에서는 린버크가 긍정적인 임상연구 결과와 함께 적응증 확대 전략이 처방액 증가의 주요 원인이라고 평가했다.익명을 요구한 지방 A대학병원 소화기내과 교수는 "최근 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, 이하 IBD)에서 린버크의 활용도가 높아졌다. 다른 약제에 비해 임상적으로 긍정적인 결과가 나오고 있기 때문"이라며 "심혈관계 부작용 이슈의 경우 IBD 환자에서는 크게 우려할 만한 수준이 아니라는 의견이 많다"고 전했다.여기에 추가로 주목할 점은 올해 3파전 양상이었던 JAK 억제제 시장이 본격 5파전 양상으로 새롭게 전개되고 있다는 것이다.지난해 7월 화이자는 젤잔즈 후속약물로 시빈코(아브로시티닙)를 아토피 피부염에 급여를 인정받아 발매했다. 린버크와 마찬가지로 성인 뿐 아니라 만 12세 이상 청소년의 중등증·중증 아토피 피부염을 적응증으로 확보했다는 점에서 두 치료제 간에 직접적인 경쟁이 예상된다..더불어 11월엔 5번째 JAK 억제제 계열 약물로 에자이 지셀레카(필고티닙)가 발매됐다. 지셀레카는 류마티스 관절염과 궤양성 대장염에 적응증을 보유하고 있다.  지셀레카도 마찬가지로 발표와 함께 류마티스 관절염과 중증 궤양성 대장염에 건강보험 급여를 인정받았다. 결국 올해 5개 JAK 억제제 간의 처방시장을 둘러싼 경쟁이 치열해질 것으로 전망된다.또 다른 서울의 B대학병원 류마티스내과 교수는 "치료에 있어 활용할 수 있는 무기가 많아진다는 것은 분명 긍정적"이라며 "결국 처방에 있어 선택은 급여와 임상결과가 기준이 될 것이다. 특히 부작용 이슈가 가장 중요하기 때문에 본격적인 치료제 간 경쟁 속에서 관련 부분이 처방의 기준이 될 것"이라고 말했다. 

메디칼타임즈=문성호 기자휴미라(아달리무맙), 레미케이드(인플릭시맙)이 주도하던 강직성 척추염 시장이 급여 기준 변화를 맞아 다국적 제약사들의 전쟁터로 변모하고 있다.지난해 말 급여기준이 확대되면서 임상현장에서의 치료 옵션이 대거 개편됐기 때문이다.이 과정에서 기존 강직성 척추염 치료옵션으로 활용되던 종양괴사인자알파저해제(TNF-α 억제제)와 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) 활용도는 줄어들 것으로 보인다.왼쪽부터 JAK 억제제 화이자 젤잔즈·애브비 린버크 제품사진.13일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 JAK 억제제 2종 화이자 젤잔즈(토파시티닙), 애브비 린버크(우파다시티닙)의 강직성 척추염 치료 급여 기준을 신설했다. 동시에 인터루킨(IL)-17A을 억제하는 생물학적제제 릴리 탈츠(익세키주맙)와 노바티스 코센틱스(세쿠키누맙)를 강직성 척추염 1차 치료로 급여 기준을 확대했다. 이전까지 NSAIDs 품목들과 휴미라, 레미케이드가 주도하던 강직성 척추염 치료제 시장의 재편이 가속화된 것.우선 젤잔즈와 린버크는 1종 이상의 TNF-a 억제제 또는 IL-17A에 반응이 불충분하거나 부작용으로 치료를 중단한 중증 활동성 강직척추염 환자에게 치료 시 건강보험 급여가 가능하다.다시 말해, 강직성 척추염 2차 치료제로 임상현장에서 쓸 수 있게 된 것이다.비록 2차 치료제이지만 임상현장에서는 치료제가 경구제인 점을 감안했을 때 강직성 척추염 치료에서 활용도가 크다는 평가다.실제로 홍승재 경희대병원 교수(류마티스내과)는 "TNF-a 억제제가 그동안 강직성 척추염 환자들에게 장기적으로 사용하다 보니 효과가 없는 환자들이 상당수 나타났다"며 "IL-17A 계열 치료제는 장단점이 있는 약으로 효과가 기대한 만큼 나오지 않아 JAK 억제제를 사용할 가능성이 있다"고 설명했다.특히 홍 교수는 젤잔즈와 린버크가 경구제인 점을 감안, 주사에 공포를 느끼는 환자들에게 있어서의 활용도를 주목했다.그는 "흔하게 인젝션 포비아라고 표현을 하는데 이를 느끼는 환자의 경우 처음에는 나타나지 않는다"며 "이후 세월이 흐르면서 주사에 대한 공포감을 느낀다. 이 같은 환자들에게 경구제가 급여로 적용받을 수 있다는 점은 상당한 이점"이라고 평가했다.왼쪽부터 IL-17 억제제 노바티스 코센틱스·릴리 탈츠 제품사진이다. 지난해 12월부터 강직성 척추염 1차 치료서부터 급여로 적용 중이다.그렇다면 강직성 척추염 1차 치료제로 급여를 확대한 탈츠와 코센틱스에 대한 임상현장의 반응은 어떨까.장기적으로 강직성 척추염 1차 치료에서의 주 치료옵션으로 활용될 것이란 기대감이 빠르게 안착하고 있는 것으로 나타났다.자연스럽게 그동안 강직성 1차 치료제로 활용되던 TNF-α 억제제와 NSAIDs와 함께 적극 활용될 수 있다는 전망이다. 이 과정에서 TNF-α 억제제와 NSAIDs의 강직성 척추염에서의 활용은 떨어질 것이라는 평가다.이상헌 건국대병원 류마티스내과 교수는 "기존에 생물학적제제 1차 치료제로 TNF-알파 억제제만이 허용됐는데, 개별 환자 특성을 고려할 때 다양한 치료옵션 필요성이 제기돼 왔다"며 "새로운 치료옵션으로 가능하게 된 IL-17A 억제제는 질환 초기 부착 부염을 유발하는 IL-17A를 직접 차단해 효과적으로 질환을 억제할 수 있다"고 설명했다.그는 "그동안 NSAIDs는 강직성 척추염 치료에서 1차 옵션으로 오랫동안 활용돼 왔다. 이제는 처방량이 줄 수밖에 없다"며 "소염진통제로 치료제를 복용하며 상시적으로 복용하는 패턴으로 임상현장에서 쓰임새가 변화됐다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자몇 년 사이 허가 받은 치료제가 늘어나면서 확장되고 있는 야누스키나제(JAK) 억제제 시장에 새로운 바람이 불고 있다.강직성 척추염까지 급여가 확대되면서 치료제 활용 폭이 늘어날 전망이다. 이 가운데 주사제인 경쟁 치료제 대비 경구제인 한국애브비 린버크(유파다시티닙)의 활용도가 새롭게 주목받고 있다. 경희대병원 홍승재 류마티스 내과 교수가 강직성 척추염 치료의 중요성과 린버크 활용의 가능성을 설명했다.경희대병원 홍승재 교수(류마티스내과)는 13일 애브비가 마련한 행사에 참석해 강직성 척추염 치료의 중요성을 설명하며 린버크 활용 폭이 늘어날 것으로 평가했다.건강보험심사평가원의 통계에 따르면, 강직성 척추염(질병코드 M45)으로 병원을 찾은 환자는 2017년 4만 1797명에서 2021년 5만 1106명으로 5년 새 22%가량 증가했다. 남성 환자가 여성보다 2.5배 많았으며, 특히 20~40대가 56%를 차지해 젊은 남성층에서 많이 발병하는 것으로 나타났다.강직성 척추염은 방치하면 등이 굽고 목이 뻣뻣해진다. 일반적으로 척추를 침범하기 시작할 때 양쪽 엉덩이뼈가 번갈아 가면서 아픈 증상이 나타나는데 즉시 병원 진료를 통해 질환 여부를 확인해야 한다.하지만 초기 증상인 엉덩이뼈 통증을 간과하기 쉬워 병원을 찾을 때는 이미 염증이 흉추까지 침범한 경우가 많다. 강직된 부위는 회복이 어려워 조기에 발견해 치료하는 것이 가장 중요하다. 홍승재 교수는 "강직성 척추염은 약물요법과 비약물요법이 있는데, 약물요법 시에는 염증을 줄이고 통증을 없애기 위해 비스테로이드성 소염제를 우선 사용한다"며 "효과가 없을 경우 면역조절제, 생물학적제제, JAK 억제제 등을 사용할 수 있다"고 설명했다.그렇다면 강직성 척추염 관련 주요 치료제 급여 확대 속 린버크의 강점은 무엇일까.복지부는 이달부터 린버크를 필두로 젤잔즈(토파시티닙, 화이자) 등 경구용 JAK 억제제와 탈츠(익세키주맙, 일라이릴리), 코센틱스(세누키누맙, 노바티스) 등 인터루킨-17A(IL-17A) 억제제를 강직성 척추염 대상 급여 범위에 포함시켰다.글로벌 제약사들이 보유한 주요 치료제가 한꺼번에 급여 대상에 포함되는 데다 일반적인 치료 패턴에 변화가 발생, 국내 임상현장을 차지하기 위한 글로벌 제약사 간 경쟁이 불가피한 상황.이 중 린버크의 경우 1종 이상의 종양괴사인자알파저해제(TNF-a 억제제) 또는 IL-17A에 반응이 불충분하거나 부작용으로 치료를 중단한 중증 활동성 강직성 척추염 환자에게 치료 시 보험 급여가 가능하다.임상현장에서는 한 가지 JAK 억제제 실패 시 다른 JAK 억제제를 활용 가능한 점도 긍정적으로 해석했다.경희대병원 홍승재 교수는 "강직성 척추염 환자들을 위한 치료옵션이 제한적인 상황에서 린버크가 급여가 되면서 치료 옵션이 넓어지게 됐다"며 "급여기준에서 한 가지 JAK 억제제 치료에 실패했을 경우 다른 JAK 억제제로 교체 투여 시에도 급여를 인정받을 수 있다는 점도 임상현장에서 긍정적인 영향을 미칠 것"이라고 기대했다.  한편, 한국애브비 측은 강직성 척추염에 더해 추가적인 급여확대 추진을 예고했다.한국애브비 박명철 전무는 "현재 린버크 적응증은 크론병, 강직성 척추염 전단계인 비방사선학적 축성 척추관절염까지 승인받으며 7개로 늘렸다"며 "이중 3개 적응증이 급여로 적용 중인데 내년에 총 5개 적응증이 급여로 적용받을 수 있도록 노력하겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자류마티스 치료 임상 현장에서 2021년은 새로운 변화를 예고한 해다. 류마티스 관절염 치료제 야누스키나제(JAK) 억제제가 심혈관 부작용 이슈에 휩싸이면서 차세대 자가면역질환 치료제로서의 위상이 흔들린 것. 식품의약품안전처가 JAK 억제제 3개 성분에 대한 안전성 서한을 배포한 것 역시 처방 패턴의 변화를 예고했다.해외에서 기존 치료제인 메토트렉세이트(MTX) 관련 처방 패턴에 변화가 감지되면서 국내에서의 수용 여부에도 관심이 쏠린 바 있다. 유럽 류마티스학회는 메토트렉세이트 투여 시 단기간 스테로이드 병합 치료를 권고한 반면 미국 류마티스학회는 단기간의 스테로이드조차 사용을 권고하지 않은 것.실제 임상 현장은 어떻게 변했을까. 김지현 충북대병원 류마티스내과 교수를 만나 JAK 억제제 및 기존 치료제와 관련한 처방 패턴 변화와 그 가능성에 대해 들었다.김지현 충북대병원 류마티스내과 교수김 교수는 JAK 억제제의 안전성 이슈에 대해 신중한 접근을 주문했다. 서양인, 동양인의 유전적 차이 및 체형, 체중에 따른 투약 용량 등 변수가 존재하는 만큼 보다 면밀한 데이터 확보와 분석이 필요하다는 것.김 교수는 "미국 FDA가 지난해 9월 젤잔즈(토파시티닙) 등에 대해 시판 후 안전성 조사 결과를 근거로 이 약물이 심장마비·뇌졸중·암·혈전·사망 위험을 높인다고 결론을 내렸다"며 "다만 부작용의 근거가 서양인 데이터를 대상으로 하고 있기 때문에 한국인을 포함한 아시아인에서도 과연 같은 부작용 우려가 있을지 아직 정확친 않다"고 말했다.그는 "아시아인에선 혈전 부작용보다 오히려 감염과 관련한 이슈가 더 주목받는다"며 "아시아인을 대상으로 한 대규모·장기간 연구가 나와야 정확한 위험 부담을 알 수 있을 것"이라고 말했다.FDA의 결정은 젤잔즈의 시판 후 조사인 'ORAL Surveillance' 연구를 근거로 했다. 연구는 한 가지 이상의 심혈관질환 위험요인을 가졌고 50세 이상인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 젤잔즈 또는 TNF알파 억제제 중 하나를 무작위로 투여해 부작용 발생 정도를 살폈다.김 교수는 "다양한 연구에서 치료제 성분마다 인종별로 부작용 위험도의 차이가 있을 수 있다는 가능성을 제기한다"며 "ORAL Surveillance 연구는 미국에서 서양인을 대상으로 진행됐기 때문에 아시아인을 대상으로 한 대규모·장기간 연구가 진행된다면 다른 결과가 나올 수 있다"고 밝혔다.그는 "실제로 후속 연구에서 젤잔즈를 사용했을 때 서양인에선 혈전증 관련 이벤트가 많이 나오지만, 아시아인에선 그런 결과가 나오지 않았다"며 "오히려 아시아인에선 혈전을 비롯한 심혈관계 사건보다는 감염이 더 이슈가 더 많다"고 말했다.이어 "본인 역시 여러 환자에게 JAK 억제제를 처방했지만 심혈관계 부작용을 경험한 적은 한 번도 없었던 반면 대상포진 발생 사례는 있었다"며 "일각에선 암 발병 위험을 높인다고 주장하지만 암은 다양한 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 단면적으로 무엇을 원인으로 지목하기 어렵다"고 설명했다.같은 JAK 억제제 계열 약물인 '올루미언트(바리시티닙)'와 '린버크(우파다시티닙)'의 유사 부작용 가능성에 대해서도 보수적인 접근을 주문했다.젤잔즈가 염증 유발 물질을 모두 억제하지만 올루미언트와 린버크는 특정 물질만을 선택해 억제해 작용 범위가 더 좁기 때문에 부작용 발생 위험도 상대적으로 더 낮을 수 있기 때문이다.김 교수는 "토파시티닙의 경우 약이 나온 지 10년 가까이 되기 때문에 부작용과 관련한 대규모 연구가 가능했다"며 "2019년 올루미언트 안전성 관련 연구에서 평균 4.6년, 최장 9.3년까지 추적관찰한 결과, 별다른 이슈가 없었지만 10년 이상 대규모 데이터가 쌓이면 올루미언트나 린버크도 유사 부작용이 여부를 확인할 수 있을 것"이라고 말했다. 김 교수는 "류마티스학회가 진행하던 환자 생물학적 제제 등록 사업을 TNF 알파 억제제뿐 아니라 JAK 억제제까지 확대해 진행하고 있다"며 " 국내 등록 환자를 대상으로 대규모 분석이 가능하기 때문에 다양한 연구가 가능할 것으로 본다"고 설명했다. 한편 기존 치료제인 메토트랙세이트에 대한 스테로이드 병용은 점차 줄어들 전망이다.김 교수는 "류마티스 환자 치료시 기존의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)를 투약하면 효과가 나오기까지 오랜 시간이 걸리기 때문에 염증을 줄이기 위한 용도로 항염증제 코르티코스테로이드를 초기 저용량으로 사용한다"며 "스테로이드는 장점에도 불구하고 워낙 부작용이 많아 점차 안 쓰는 추세"라고 말했다.그는 "아직 국내 지침이 정해지진 않았지만 해외에서 스테로이드 부작용을 우려해 메토트랙세이트와 병용 치료를 하지 않는 나라가 생기고 있다"며 "국내에서도 안전에 보다 방점을 찍어 안 쓰거나 용량을 줄이는 방향의 노력이 뒤따르고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 허가 변경과 급여기준 변화로 인해 처방패턴의 변화가 따라오는 모습이다.기존에도 1차 치료 이후에 JAK 억제제 계열 치료제를 사용하라는 급여 기준이 있었지만 결국 일부 환자에서 사용이 제한되면서 처방 변화가 불가피하기 때문이다. (왼쪽부터) 올루미언트, 젤잔즈, 린버크 제품사진.1일 제약업계에 따르면 9월 식품의약품안전처(식약처)의 허가 변경 명령이 내려지면서 JAK 억제제 처방 시장도 요동치고 있는 것으로 확인됐다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개성분 67개 품목.이번에 변경된 허가 사항은 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군에게 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 하는 것이 핵심이다.이에 따라 보건복지부는 식약처의 허가사항 변경을 반영해 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항'을 개정하고 9월부터 시행했다.바리시티닙과 유파다시티닙은 이번 고시개정을 통해 성인 류마티스 관절염 환자 투여 대상에서 '65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해 사용해야 한다'는 내용이 추가됐다.젤잔즈 등 토파시티닙은 성인의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염 투여 대상의 경우 바리시티팁과 유파다시티닙과 동일한 문항이 추가된 동시에, 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 투여 대상에도 같은 내용이 추가됐다.JAK억제제 계열 치료제의 공통적인 적응증인 성인 류마티스 관절염의 경우 고령 환자들의 비율이 다른 적응증보다 높은 만큼 영향이 불가피한 상황.하지만 기존에도 순차적으로 옵션을 변경했던 만큼 이번 급여 변경이 큰 영향을 미치지 않을 것이라는 전망도 나온 것이 현실이다.JAK억제제 관련 보건복지부 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)  일부개정고시'  발췌.대학병원 류마티스내과 A교수는 "기존에도 메토트렉세이트와 TNF 억제제를 순차적으로 사용해 현재까지 처방패턴에는 큰 변화가 없는 상황이다"며 "JAK 억제제를 사용하는 환자가 전체 환자의 약 10% 정도인데 사용경험을 늘리고 있는 만큼 추후에는 세밀한 가이드라인 설정이 가능할 것으로 본다"고 밝혔다.또 다른 서울에 위치한 대학병원의 B교수는 "65세 이상이라고 일괄적으로 묶였기 때문에 해당 환자는 일단 처방 자체가 제한될 수밖에 없다"며 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할이 있는데 순차적으로 처방을 내려야하는 만큼 한동안은 영향이 있을 것"이라고 말했다.JAK 억제제 허가변경의 배경이 된 젤잔즈의 경우 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염을 유일하게 보유하고 있는 상황.소화기내과 C교수는 "궤양성 대장염 환자 중 고령환자는 일부분이지만 65세 이상은 안정성과 삭감 등을 고려해 1차 치료제로 처방하기는 어려질 것으로 본다"며 "또 처방 기준을 충족했다고 하더라도 65세 이상에서는 안정성을 고려해 더 안전성이 입증된 피라미드 꼭대기의 약제를 선택할 가능성이 높다"고 설명했다.또 중증아토피 피부염 적응증의 경우 기본적으로 젤잔즈와 환자군이 다르고 아토피 환자의 나이대가 젊고 심혈관계 질환 문제가 적다는 점도 치명적인 문제는 없을 것으로 평가되고 있다.결국 류마티스 관절염 적응증을 공통적으로 가지고 있는 상황에서 궤양성 대장염과 중증아토피 피부염 등 적응증 차이에 따라 매출 성과가 갈릴 가능성도 존재한다.이미 의약품 시장조사기관 아이큐비아기준 JAK 억제제 시장의 변화가 관찰되고 있는 상황.올루미언트의 3분기 누적매출은 117억원으로 작년 3분기 누적 90억원 대비 30% 증가했으며, 린버크의 올해 3분기 누적 매출은 80억원으로, 지난해 3분기 누적 14억원 대비 1년 만에 약 6배 증가하는 모습을 보였다.두 치료제 모두 올해 아토피 피부염 치료제 급여가 적용된 것이 매출 상승의 가장 큰 요인으로 꼽히고 있다.반면 젤잔즈의 올해 3분기 누적 매출은 102억원으로, 전년 동기 117억원 대비 13% 줄어든 것으로 조사됐으며, 각 분기별 세부지표를 살펴보면 지난 2019년부터 매 분기 약 40억을 유지했던 매출이 분기당 30억원 초반대로 떨어진 상태다. 

메디칼타임즈=문성호 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제들의 급여기준도 허가사항 변경에 따라 9월부터 구체화돼 적용된다.(왼쪽부터) 올루미언트, 젤잔즈, 린버크 제품사진.2일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 식약처의 허가사항 변경을 반영해 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항'을 개정하고 이달부터 시행 중인 것으로 나타났다.앞서 식약처는 안전성 이슈에 따라 JAK 억제제의 의약품 허가 변경을 추진해 왔다. 구체적으로 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군을 대상으로 '기존 치료제의 효과가 불충분한 경우에 한해서'를 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경되는 것이 핵심이다. 복지부도 이 같은 JAK 억제제의 의약품 허가 변경에 맞춰 관련 급여기준도 변경한 것으로 풀이된다.다만, 급여기준 변경이기에 이번 복지부의 고시 개정의 대상은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등이 주요 대상이다.우선 바리시티닙과 유파다시티닙은 이번 고시개정을 통해 성인 류마티스 관절염 환자 투여 대상에서 '65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해 사용해야 한다'는 내용이 추가됐다.젤잔즈 등 토파시티닙은 성인의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염 투여 대상의 경우 바리시티팁과 유파다시티닙과 동일한 문항이 추가된 동시에, 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 투여 대상에도 같은 내용이 추가됐다.복지부 측은 "현재 급여 적용 중인 약제 성분은 토파시티닙, 바리시티닙, 유파다시티닙"이라며 "식약처 의약품 안전성 서한 관련 후속 조치로, 동일한 약리기전을 가진 제제에 대해 식약처 허가사항 변경에 따라 허가사항의 효능·효과에 관련 내용을 추가했다"고 설명했다.이어 "현재 모든 JAK 억제제는 허가사항 범위 내에서 급여기준에 따라 적용되며, 허가변경에 따른 내용을 명확히 하고자 급여기준을 개정했다"고 강조했다.아울러 복지부는 기존에 JAK 억제제를 투약하던 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자는 의료진 판단 하에 지속 투여 가능하다고 봤다.  복지부 측은 "JAK 억제제 관련 식약처의 안전성 서한 및 허가변경 조치가 있었던 약제로, 개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려한 의료진의 판단하에 지속 투여하는 경우에는 급여 가능하다"고 밝혔다.또한 "개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려한 의료진의 판단하에 JAK 억제제가 아닌 TNF 억제제 등 생물학적 제제로 변경할 경우에 급여 가능하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자지난해부터 안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 국내에서도 허가변경이 예고되면서 향후 영향이 불가피해 보인다.JAK 억제제 계열 치료제.9일 제약업계에 따르면 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 JAK 억제제 허가변경 명령 고지를 받고 허가변경절차를 밟고 있는 중이다.식약처는 지난 7월 14일부터 29일까지 JAK 억제제의 의약품 허가변경명령 사전예고 기간을 가지고 지난 8월 1일부터 허가사항 변경을 공시했다.근거는 미국 식품의약품청(FDA) 및 유럽 의약품청(EMA)의 JAK 억제제에 대한 안전성 정보와 국내·외 현황 그리고 중앙약사심의위원회 및 전문학회 자문 검토 결과로 식약처는 이에 대한 의견조회를 마쳤다는 설명이다.실제 FDA는 젤잔즈의 시판후조사과정에서 혈전발생 가능성이 제기되면서 지난해 12월 젤잔즈 등의 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했다. 사실상 2차 치료제로 사용할 것을 권고한 셈이다.이에 따라 의견조회 결과를 반영한 허가사항 변경이 확정됐으며, 각 제약사별 허가변경 절차가 마무리 된 이후 오는 9월 1일부터 허가변경사항이 적용될 예정이다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개 성분이다. 여기에 국내 제네릭 제품까지 포함하면 총 67개 품목이 변경될 예정이다.식약처가 공개한 허가사항 변경(안) 대비표 중 토파시티닙의 변경내용 일부를 살펴보면 기존의 '기존 치료제의 효과가 불충분한 경우에 한해' ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등에게 허가돼 있었다.하지만 허가변경 이후에는 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경됐다. 일부 치료제에는 기존에 세부 내용이 없었던 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성종양 위험이 있는 환자에 대한 구체적인 항목이 추가됐다.JAK 억제제  토파시티닙 허가변경 신구 변경대비표(식약처 발표자료 일부 발췌)제약업계 A관계자는 "규제기관이 식약처에서 허가사항 변경 명령이 떨어진 만큼 변경절차를 밝고 있는 중이다"며 "허가변경 영향에 대한 논의는 9월 이후 상황을 지켜볼 것으로 본다"고 말했다.업계에 따르면 아직 건강보험심사평가원은 건강보험급여 문제는 허가변경 절차가 마무리된 이후 논의해보겠다는 입장. 이와 별개로 임상현장에서의 처방옵션 변경 여파도 예상되고 있다.다만, 임상현장에서는 지난해 JAK억제제 안전성 이슈가 발생했을 당시 기존에 문제가 된 안전성 이슈가 충분히 관리가 가능했다는 입장을 밝혔던 만큼 향후 상황을 지켜봐야할 것으로 보인다.당시 건국대병원 이상헌 교수(전 대한류마티스학회장) "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다.또 허가변경이 일괄적으로 이뤄지고 있지만 JAK 억제제 계열 치료제가 기존에 조금씩 차이가 있다는 점을 고려해야 된다는 의견도 존재했다.상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "JAK 억제제가 비슷한 계열이지만 일부 약물은 새롭게 출시됐고 정확히 판단할 만한 부작용 데이터 쌓이지 않았다"며 "전체 계열로 묶어 일반화하는 것은 의학적으로 볼 때 타당하지 않다는 생각은 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국 FDA가 류마티스성관절염 치료제인 토파시티닙(상품명 젤잔즈) 의  중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 위험성을 밝힌 연구 결과가 공개됐다.이에 따르면 암 발병 위험은 TNF 억제제 투약 대비 48%, 주요 심혈관질환 사건(MACE)은 33% 가량 증가했다.미국 메이요클리닉 류마티스내과 스티븐 이터버그(Steven R. Ytterberg) 교수 등이 진행한 토파시티닙 투약 후 심혈관 및 암 발현 위험 증가 연구 결과가 27일 국제학술지 NEJM에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2109927).토파시티닙 성분 오리지널 의약품 젤잔즈작년 하반기 미국 FDA는 토파시티닙 등 비슷한 기전의 3개 성분에 대해 중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 내용을 경고하고 나선 바 있다.FDA는 해당 성분 제제에 대해 박스 경고를 통해 중증 심질환, 암, 혈전, 사망의 위험을 추가하고 해당 제제 복용 개시 또는 지속 시 환자의 유익성·위해성을 고려하도록 권고하는 한편 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 사용을 제한했다.연구진은 위험성을 확인하기 위해 1455명의 환자에는 하루 2회 5mg의 토파시티닙을, 1456명은 하루 2회 10mg을 투약했고, 이들을 1451명의 TNF 억제제 투약군과 비교했다.4년의 평균 추적 관찰 기간 동안 MACE와 암의 발병률을 TNF 억제제 투약군과 비교한 결과 실제 토파시티닙 투약군에서 위험 증가가 관찰됐다.MACE 위험은 토파시티닙 투약군이 약 33% 증가했고(HR 1.33), 암은 48% 증가(HR 1.48)했다.대상포진 및 결핵 등 감염, 모든 대상포진, 비흑색종 피부암의 발병률 역시 TNF 억제제 투약군 대비 토파시티닙 투약군에서 더 높게 나타났다.연구진은 "심혈관계 고위험군을 대상으로 한 TNF 억제제 및 토파시티닙 용량별 비교 실험에서 MACE와 암 발병 위험은 토파시티닙 투약군에서 더 높았다"며 "해당 위험 발현에서 토파시티닙은 TNF 억제제 대비 비열등성을 입증하지 못했다"고 결론내렸다.이와 관련 제약사는 고령자를 대상으로 고용량을 사용했다는 점에서 실제 약제 사용 환경과는 다르다는 입장이다.한국화이자 측은 "젤잔즈의 경우 국내를 포함한 대부분의 국가에서 만 18세 이상의 성인 류머티스 환자를 대상으로 적응증을 갖고 있다"며 "본 연구의 경우 만 50세 이상 1개 이상의 심혈관 질환 위험 인자를 가진 환자를 대상으로 했다"고 설명했다.그는 "따라서 일반적인 허가 상의 환자들이 아닌, 특별한 환자군을 대상으로 진행된 결과"라며 "일반 허가상의 리얼월드데이터 결과에서는 기존의 TNF 투약군 대비 위험도에 차이가 없었다"고 말했다.이어 "국내를 포함한 대부분의 국가에서 5mg만 사용하지만 본 연구는 토파시티닙 전체 용량에 대한 결과로 국내에서 사용하지 않은 고용량에 대한 결과를 포함하고 있다"며 "48%, 33%의 위험 증가 역시 모두 통계적으로 유의한 결과는 아니"라고 선을 그었다.

메디칼타임즈=황병우 기자 정부가 최근 안전성 이슈 논란에 휩싸인 JAK 억제제에 대한 급여기준 변경을 예고하면서 향후 미칠 여파에 대해서도 관심이 높아지고 있다. 급여기준 변경 시 임상 현장의 처방 패턴의 변경이 불가피한 만큼 제약사 매출 영향은 물론 장기적으로 추가 적응증 확대에 걸림돌이 될 수 도 있다는 전망. 이에 대해 전문가들은 이러한 안전성 이슈가 기존에 인지된 것임을 강조하며 급여 기준 변경 오히려 환자에게 득보다 실이 많을 수 있다는 입장이다. (왼쪽부터) 올루미언트, 젤잔즈, 린버크 제품사진. 지난 16일 제약업계에 따르면 보건복지부를 비롯한 심평원은 유관 학회 등에 JAK억제제 안전성 문제에 따른 임상적 유용성·순차요법(1차·2차약제) 변경에 대한 의견 조회를 진행중인 것으로 평가됐다. 앞서 미국 식품의약국(FDA)가 JAK억제제인 젤잔즈(성분명 토파시티닙)의 안전성 이슈를 근거로 심장마비나 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등의 위험 증가를 언급하며 토파시티닙을 포함한 같은 계열의 올루미언트(성분명 바리시티닙) 및 린버크(성분명 유파다시티닙) 등에도 위험을 경고한 것에 따른 조치다. 현재 FDA는 3개 성분 제제에 대해 박스 경고를 통해 중증 심질환, 암, 혈전, 사망의 위험을 추가하고 해당 제제 복용 개시 또는 지속 시 환자의 유익성·위해성을 고려하도록 권고하는 한편 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 사용을 제한할 예정이다. 이에 따라 식품의약품안전처 역시 FDA의 조치를 바탕으로 JAK억제제 계열 치료제의 의약품 안전성 서한을 지난 3일 배포한 상태다. 가장 이슈가 되는 부분은 우리나라에서도 실제로 급여 기준 변경이 이뤄질 것인지에 대한 부분이다. 제품 허가 취소가 아닌 약물 부작용 우려에 따른 조치인 만큼 선제적인 급여기준 변경이 실현될 지에 대해 물음표가 그려지고 있는 것. 여기서 한 가지 더 고민할 부분은 JAK 억제제 계열 3개 치료제가 같은 계열이지만 기전에 조금씩 차이가 있다는 점에서 일괄적으로 묶어 급여기준 변경을 논의하는 게 타당한지 여부도 논쟁거리가 될 수 있다. 실제 젤잔즈는 JAK 1, 3을 억제하는 것과 달리 올루미언트와 린버크는 JAK 1, 2를 억제한다는 차이가 있다. 젤잔즈 대비 후속 약물인 올루미언트와 린버크가 부작용 이슈가 똑같이 발생하는 지에 대한 부분은 면밀한 확인이 필요하다는 지적이 나오는 이유다. 익명을 요구한 상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "JAK 억제제가 비슷한 계열이지만 일부 약물은 새롭게 출시된데다 정확히 판단할 만한 부작용 데이터 쌓이지 않았다"며 "전체 계열로 묶어 일반화하는 것은 의학적으로 볼 때 타당하지 않다는 생각은 있다"고 말했다. 그럼에도 불구하고 급여기준 변경이 있게 된다면 대표 품목인 젤잔즈의 경우 매출적인 부분에서 타격은 불가피한 상황이라는 것이 업계의 지배적 시선이다. 의약품 시장조사 기관 아이큐비아 자료를 기준으로 젤잔즈의 지난 5년간 매출 추이를 살펴보면 ▲2016년 약 23억 원 ▲2017년 약 43억 원 ▲2018년 약 95억 원 ▲2019년 약 147억 ▲2020년 162억 원으로 꾸준히 상승했다. 이 같은 매출 상승에는 지난 2015년과 2017년 류마티스 관절염에 대한 급여 허가와 지난 2019년 궤장성 대장염으로 적응증을 넓힌 것이 주요 요인으로 꼽히는 만큼 급여 기준 변경이 있을 경우 처방 감소를 피할 수 없을 것이라는 분석. 제약업계 A관계자는 "아직 구체적으로 정부 대응이 나오지 않은 단계에서 제약사가 대응할 수 있는 방법은 없을 것"이라며 "특히 안전성 이슈인 만큼 각 제약사가 신중한 자세로 접근할 것으로 예상된다"고 말했다. 그는 이어 "하지만 급여기준이 조정된다면 JAK 억제제 계열 모두 쉽지 않은 상황이 될 것"이라며 "급여 기준 조정이 실제로 이뤄질지, 또한 계열 전체가 하나로 묶일 것인지 여부 등을 주시하게 될 것"이라고 밝혔다. 다만, 급여 기준 변경시 처방 패턴을 바꿔야 하는 류마티스 관절염 진료과에서는 득보다는 실이 많을 것이라는 시각이 우세하다. 류마티스학회 이상헌 회장(건국대병원)은 "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다. 이어 이 회장은 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 염증성 장질환은 JAK 억제제를 비롯해 인터루킨 억제제, 항인테그린제제 등 치료제가 늘어나면서 치료옵션이 점차 확장되고 있다. 특히, 과거 궤양성 대장염이 백인종에서 더 흔히 발생하는 질환이었다면 식생활의 서구화 등의 요인으로 국내에서도 궤양성 대장염 환자가 늘어나는 추세다. 다만, 아직 궤양성 대장염의 발병 원인 및 증가 원인은 명확하지는 않아 치료옵션에 발 맞춰 치료환경이나 목표도 지속적으로 강화되는 상황. 예병덕 교수. 메디칼타임즈는 서울아산병원 소화기내과 예병덕 교수를 만나 국내 궤양성 대장염 질환과 치료환경에 대한 이야기를 들어봤다. 국내 궤양성 대장염 환자는 지역별 편차가 있지만 꾸준한 증가세에 있으며, 20대부터 40대의 환자가 절반가량을 차지하는 특징이 있다는 게 예 교수의 설명. 특히, 국내 궤양성 대장염 환자의 증가로 인해 질병 부담률도 함께 늘어나 2016년 대비 2020년 궤양성 대장염으로 인한 국민건강보험 요양급여비용 총액이 86.2% 증가한 상태다. 환자군의 증가에 발맞춰 치료제도 최근 JAK 억제제, 항인테그린제제, 인터루킨 억제제 등 생물학제제 및 소분자물질이 도입되면서 패러다임이 변화되는 모습. 예 교수는 "생물학제제의 경우는 대표적으로 TNF 억제제가 가장 오래 전부터 사용돼 왔다"며 "또 다른 기전으로 작용하는 항인테그린제제와 인터루킨 억제제 그리고 경구용 소분자물질로는 JAK 억제제가 있다"고 말했다. 이 중 최근에는 경구용 JAK 억제제가 먹는 약이라는 특장점을 앞세워 지속적인 처방 성장세를 보이는 상황. 이와 관련해 예 교수는 경구복용이라는 강점을 인정하면서도 장기적인 데이터 확보가 필요하다는 점을 강조했다. 예 교수 "JAK 억제제는 경구제로 복용이 간편하고 보관 역시 주사제 대비 용이하다는 장점이 있다"며 "이는 병원에서 장시간을 보내기 어려운 바쁜 학생과 직장인 환자들에게 좋은 치료옵션이 될 수 있다"고 말했다. 그는 이어 "JAK 억제제는 소분자 의약품인 만큼 면역원성으로 인해 발생하는 효과 감소와 같은 단점에서 자유롭다"며 "다만 새롭게 등장한 약제인 만큼 장기적인 효과 및 안전성에 대한 데이터 확보가 더 필요하다"고 언급했다. 즉, JAK 억제제가 기존 생물학제제에 반응이 없던 환자들에게 새로운 치료옵션으로 활용될 수 있지만 생물학제제 주사제가 오랜 기간 안정성을 검증했다는 점도 치료제 선택 시 고려가 필요하다는 의미. 예 교수는 "생물학제제 주사제가 오랜 기간 치료제로 사용돼 장기적인 효과 및 안전성이 어느 정도 입증됐다"며 "또 다양한 기전의 약제가 개발돼 의료진에게 상대적으로 처방이 익숙하다는 점도 장점"이라고 전했다. 각 치료제의 장단점과 별개로 의료진 입장에서 선택할 수 있는 치료옵션이 늘어난다는 점은 환영할 만한 내용. 예 교수는 치료제의 증가로 옵션이 늘어나면서 불편감을 줄이던 과거의 치료목표에서 삶의 질 유지로 강화되고 있다는 점을 강조했다. 그는 "과거에는 절박증 등의 증상이 없어지고 복통이나 다른 불편감이 없는 생활을 유지하는 것이 치료목표였다"며 "최근에는 증상의 소실 뿐 아니라 대장 점막 치유를 통해 질병의 진행을 방지하고 삶의 질을 지속적으로 유지하는 것으로 치료목표가 바뀌었다"고 설명했다. 이 같은 치료목표 달성을 위해 강점을 발휘하는 것이 환자의 복약순응도를 높일 수 있는 경구용 약제. 일반적으로 궤양성 대장염은 지속적으로 오랜 기간 약물을 투여하는 특징이 있어 환자들의 약물 순응도가 중요한데 이 과정에서 주사제보다 경구를 통한 투여가 유리할 수 있다는 판단이다. "경구제 강점 앞세운 젤잔즈 시장 안착 순항" 특히, 2년 전 국내 궤양성 대장염 치료제로 등장한 젤잔즈 역시 경구라는 장점을 바탕으로 현장에 안착하는 모양새. 예 교수는 "미국소화기협회(ACG)나 대한장연구학회(KASID) 가이드라인을 바탕으로 현재 국내에서도 젤잔즈를 임상 현장에 점차 널리 사용하고, 효과와 안정성 등을 분석 중"이라며 "환자친화적인 경구제 옵션인 젤잔즈는 효과적인 치료옵션으로 자리 잡고 있는 것으로 본다"고 밝혔다. 여기서 한 가지 걸림돌은 JAK억제제 계열약 일부에서 약물 용량과 관련해 부작용 이슈가 발생했다는 점. 지난 2019년 미 식품의약국(FDA)의 시판 후 의무 조사에 따르면 하나 이상의 심혈관 질환에 대한 잠재 위험인자를 보유한 류마티스 관절염 환자군에서 젤잔즈 10mg 1일 2회 투여 이후 폐색전증 발병 위험이 증가한다는 관찰 결과가 발표된 바 있다. 이후 폐색전증 발병 위험이 높은 궤양성 대장염 환자에 대해서는 젤잔즈 10mg 1일 2회 용량을 처방하지 말 것이 권고된 상태. 이로 인해 국내에서도 논의를 통해 혈전증 위험요인에 대한 평가와 주의 사항이 반영됐다. 예 교수는 "궤양성 대장염 환자에게 젤잔즈 10mg 1일 2회로 유도요법을 고려하기 전, 혈전증의 위험의 면밀한 평가가 필요하다" 며 "젤잔즈의 혈전증 위험은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 시판 후 조사에서 관찰된 현상으로 궤양성 대장염 환자에서는 아직 관찰되지 않았다"고 말했다. 결국 궤양성 대장염 환자는 류마티스 관절염 환자와 비교할 때 상대적으로 연령이 낮고, 혈전증의 위험이 높은 환자의 분율도 더 낮을 것이라는 게 그의 의견이다. 이와 별개로 JAK 억제제는 크론병 등 염증성 장질환의 치료 분야에 진입을 시도하고 있는 상황. 예 교수는 향후 궤양성 대장염 혹은 염증성 장질환 치료 시장에서 JAK 억제제의 위치를 어떻게 보고 있을까? 그는 장기적 관점에서 효과적인 치료옵션의 안착을 전망했다. 예 교수는 "현재 궤양성 대장염의 치료에 있어 JAK 억제제는 서서히 존재감을 키우고 있다"며 "크론병에서도 JAK 억제제가 2상 임상에서 효능과 안전성을 입증해 향후 염증성 장질환 치료 시장에서 효과적인 치료옵션 중 하나가 될 것으로 전망한다"고 강조했다. 끝으로 예 교수는 "궤양성 대장염이 악화되는 가장 중요한 요인이 약제를 꾸준히 사용하지 않는 것"이라며 "증상 유무에 관계없이 꾸준히 약제를 사용하고, 약속된 일정에 병원을 방문해 내시경 검사를 포함한 정기적인 모니터링을 받도록 당부한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 관절염을 시작으로 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 원형 탈모까지. '경구용 JAK 억제제'들의 적응증 확장과 처방권 경쟁이 가열양상을 보이고 있다. 지난 십수년간 자가면역질환 분야에는 TNF-알파와 인터루킨(IL) 치료제 등을 필두로한 생물학적제제(주사제)들이 패권을 쥐고 있었던 상황. 하지만 최근들어, 경구용 JAK 억제제의 시장 침투와 주사제에서 경구제로의 처방 전환이 급물살을 타면서 처방 주도권 싸움이 치열해진 것이다. 선발품목 화이자 젤잔즈(좌) 릴리 올루미언트(우). 먹는 약이라는 특장점을 앞세운 이들 경구 옵션은, 계열약 최초 선발품목이었던 화이자 '젤잔즈(토파시티닙, tofacitinib)'를 필두로 릴리 '올루미언트(바리시티닙, baricitinib)', 아스텔라스제약의 '스마이랍(페피시티닙, peficitinib)'이 최근 국내 처방권에 연이어 등장했다. 동시에 해외지역에서는 신규 후발품목으로 애브비 '린보크(RINVOQ, 유파다시티닙 upadacitinib)'와 길리어드 '필고티닙(filgotinib)', 화이자가 아토피 피부염 분야만을 따로 뽑아 준비 중인 새 JAK 억제제 'PF-04965842(국소 제형)' 등이 시장 진입을 차례로 대기 중에 있다. 실제로 경구용 JAK 억제제 시장 경쟁은 열기를 이어오면서 처방 성장세도 두드러졌다. 류마티스관절염을 비롯한 건선성 관절염, 궤양성 대장염 등에 처방 범위를 넓히며 작년 글로벌 매출 집계 17억7000만 달러(한화 2조 1,450억원 규모)의 매출을 기록한 것이다. 먼저 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는, 적응증 확대 전략과 치료적 지위를 차근히 올려나가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 매출 성장세를 보였다. 이는 처방 초기 신규 환자로만 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요한 이유로 풀이된다. 마찬가지로, 국내 역시 젤잔즈 급여 확대 이후 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼던 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화는 두드러졌다. 여기서 적응증 범위 확대를 빼놓을 수 없다. 젤잔즈는 2014년 류마티스 관절염 치료제로 국내 허가 된 이후, 2018년 9월 경구용 JAK 억제제 가운데 처음으로 5mg 용량이 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다. 이와 관련해, 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 경구용 JAK 억제제의 유효성에 강력한 힘을 실어줬다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는, 지난 십수년간 사용한 '레미케이드(인플릭시맙)' '휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈를 가장 주목할 치료제로 권고한 것이다. 특히, 중등도 이상의 활동성 궤양성 대장염 환자에게는 1차 치료요법 및 이전에 TNF 억제제 치료에 실패한 환자의 치료로 '적극 권고(strong recommendation)'했다는게, JAK 억제제 젤잔즈에게는 또 다른 처방 시장을 마련해놓은 셈이었다. 중앙의대 소화기내과 최창환 교수는 "생물학적제제는 초기 반응이 매우 좋은 약제지만 주사라는 불편한 점이 있고 단백질제제다보니 시간이 지나면 면역성이 있어서 항체가 생기면서 치료 반응이 소실될 수 있다"며 "젤잔즈는 그런 측면에서 경구제라는 점과 이론적으로 치료 반응 소실이 없을 것이란 장점을 고려할 수 있을 것"이라고 평가했다. 궤양성 대장염부터 아토피 및 건선성 관절염까지 "영역 확장 진행 중" 젤잔즈의 맞수로 평가되는 릴리 올루미언트의 행보도 주목해볼 만하다. 젤잔즈에 이어 급여권에 안착하면서, 현재 다양한 적응증 확보에 속도를 내는 분위기다. 젤잔즈와 차별화되는 노선으로, 환자 분포가 많은 아토피 피부염 적응증 시장을 선택한 것. 먹는 류마티스관절염약으로는 젤잔즈에 이은 두 번째 진입 품목으로 평가되지만, 해당 적응증을 놓고는 첫 진입이 주목되는 이유다. 동종 JAK 억제제 계열 후발품목들 대부분이 올루미언트의 뒤를 이어 아토피 후기 임상을 진행 중인 터라, 향후 처방권 경쟁도 불가피하다. 이외 올루미언트는 작년 3월, 중증 원형 탈모증을 적응증으로한 다국가 임상 'BRAVE-AA1 연구'에도 돌입했다. 다국가 2/3상 임상인 해당 연구는 총 725명의 환자 모집을 목표로 서울대병원, 강동경희대병원, 가톨릭대성바오로병원 등 국내 11곳 주요 대학병원에서 임상을 진행하는 상황. 아스텔라스 스마이랍. 더불어 작년 8월 미국FDA로부터 중등증 이상의 류마티스관절염에 허가를 받고 글로벌 허가작업을 시작한 애브비 린보크와, 올해 1월 국내 출시작업을 마친 한국아스텔라스의 JAK 억제제 스마이랍도 잰걸음을 보이는 품목이다. 스마이랍은 지난달 23일 1일 1회 복용하는 경구제 시장에 출사표를 던지면서, 기존 질병조절 항류마티스제제(DMARDs)에 적절하게 반응하지 않는 환자들에 처방을 넓혀나가겠다는 입장을 밝혔다. 여기서 후속 경구용 JAK 억제제들도 시장 진입이 늦은만큼, 류마티스 분야 외에도 관련 면역질환 처방 확대에도 공을 들이고 있다. 릴리 올루미언트에 이어 화이자도, 아토피 피부염 임상 프로그램을 진행 중에 있다. 다만, 젤잔즈가 아닌, 또 다른 JAK 억제제인 'PF-04965842(국소 제형)'가 미국FDA로부터 혁신치료제 지정을 받고 3상임상에 신속 진입한 것. 이 밖에도 시장 진입을 준비 중인 길리어드 필고티닙과 애브비 린보크도 적응증 확대 임상을 동시에 진행하고 있다. 이미 린보크는 아토피 피부염 3상임상을 공개하며 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받았으며, 길리어드의 경우엔 크론병과 궤양성 대장염을 우선 겨냥해 임상프로그램을 가동 중이다. 이미 린보크는 작년 8월 FDA 허기 이후, 최근엔 건선성 관절염과 관련한 두 번째 3상임상인 'SELECT-PsA 1 및 2 연구'를 올해초 발표하며 중등증 이상의 건선성 관절염 환자에서 충분한 가능성을 확인했다. 관건은 대상 환자군이 이전에 생물학적제제 사용 경험이 없던 이들이었다는 점. 이에 경쟁약물로는 젤잔즈나 올루미언트 외에도, 건선성 관절염 인터루킨 치료제 IL-17A 억제제인 '코센틱스(세쿠키누맙)'나 '탈츠(익세키주맙)'와의 경쟁까지 예상되는 것이다. 끊이지 않는 부작용 문제, 후발품목 풀어야할 과제는? 하지만, 이렇듯 다양한 경구용 JAK 억제제들이 시장에 안착하는데엔 분명 넘어야할 과제들도 남아있다. 시장 진입 당시부터 꾸준히 제기돼온, 고용량 제형에서의 폐색전증 문제이다. 실제 이러한 문제로, 작년 7월말 JAK 억제제 선발품목인 젤잔즈 고용량 품목에서는 이같은 부작용 경고문이 내려졌다. 미국 및 유럽 허가당국으로부터 '10mg 용량'의 고용량 제형에서는 폐색전증 등 위험반응 발생이 유의하게 증가한다는 문제점이 지적된 것이다. 대규모 시판후조사(PMS) 결과를 토대로 "젤잔즈와 젤잔즈 서방정(XR) 품목에 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE)과 사망 위험을 늘린다는 돌출주의 경고문 삽입"을 최종 결정했다. 류마티스 관절염이 아닌, 궤양성 대장염 분야에 10mg 고용량 제형을 하루 두 번씩 먹는 경우 등 서방정 제형도 포함됐다. 이러한 문제점은, 젤잔즈 외에도 올루미언트에서도 비슷하게 지적됐다. 고용량 제형에 혈전 이슈가 불거지며 미국지역의 경우엔 저용량 제형에만 일부 시판허가 결정이 내려진 것이다. 따라서 후속 진입을 준비 중이던 길리어드 필고티닙이나 애브비 린보크의 경우도, 안전성 임상자료 제출에 이목이 쏠렸다. 필고티닙은, 작년 초부터 젤잔즈와 올루미언트를 잇는 후발품목으로 가장 빠른 허가를 받을 것으로 주목받았지만, 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에도 차질이 불가피했다. 이후 작년에 나온 장기간 분석 결과에서는 일단 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 안전성 관련 자료에는 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 대거 포함되면서 글로벌 허가작업도 속도를 낼 것으로 전망된다. 한편 애브브의 린보크는 이달 중순 건선성 관절염에 후기임상 결과를 공개했다. 현재 진행 중인 3상임상인 'Select-PsA 2 연구'의 12주차 분석 결과, 리보크를 투약한 환자들에서는 위약 대비 관절 통증 및 부종을 개선하는 효과를 확인한 것. 여기엔 옷을 입거나 식사를 하는 등 일상 신체기능 개선효과도 두드러졌다. 안전성과 관련해서는 치료 16주차까지 폐색전증 등 새로운 이상반응 보고는 없었으며, 회사측은 건선성 관절염 적응증으로 허가신청을 진행할 계획임을 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 애브비가 준비 중인 경구 류마티스관절염약이 시장 진입을 본격화하고 나섰다. JAK 억제제 계열약 선발 치료제인 화이자 '젤잔즈(토파시티닙)', 릴리 '올루미언트(바리시티닙)'에 이은 후발품목으로 '유파다시티닙(Upadacitinib)'이 미국FDA를 비롯한 유럽EMA 등 글로벌 시판허가 절차를 밟고 있기 때문이다. 유파다시티닙은 지난 18일 유럽위원회(EC)로부터 한 가지 이상의 기존 항류마티스제제(DMARDs)에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 중등도에서 중증의 성인 활성 류마티스관절염 환자 치료제로 승인을 받았다. 이번 승인은 약 4400명의 중등도에서 중증의 류마티스관점염 환자를 대상으로 진행한 5개의 3상임상 'SELECT 연구' 프로그램 데이터를 근거로 한다. 'SELECT-NEXT' 'SELECT-BEYOND' 'SELECT-MONOTHERAPY' 'SELECT-COMPARE' 'SELECT-EARLY' 연구에는 생물학적 항류마티스제제에 실패했거나 내약성이 없는 환자, 메토트렉세이트 사용 경험이 없거나 불충분한 반응을 보인 환자(MTX-IR)를 포함한 다양한 환자들을 대상으로 유효성과 안전성 평가가 진행됐다. 주요 결과를 보면, SELECT 3상 연구에서 유파다시티닙은 모든 일차 및 주요 이차 유효성 평가 변수를 달성했다. 메토트렉세이트 병용 여부와 상관없이, 유파다시티닙 투여군에서 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP 3.2 이하)와 임상적 관해(DAS28-CRP 2.6 미만)가 일관되게 나타난 것. 그 가운데 SELECT-COMPARE 연구에서 치료 12주 차 관해율(DAS28-CRP 2.6 미만 관찰)은 유파다시티닙과 메토트렉세이트 병용군이 위약과 메토트렉세이트 병용군에 비해 유의하게 높았고, 아달리무맙과 메토트렉세이트 병용군 대비 유의하게 앞섰다. 또한 SELECT-MONOTHERAPY 연구에서는 MTX-IR 환자에게 유파다시티닙을 단독 투여한 군에서 메토트렉세이트 투여군에 비해 관해(DAS28-CRP 2.6 미만 관찰)에 도달한 비율이 높았으며 메토트렉세이트 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 SELECT-EARLY연구에서도 유파다시티닙 단독 투여군이 메토트렉세이트 투여군에 비해 관해 도달율 높았다. 주저자인 네덜란드 암스테르담 류마티스 면역학센터 로널드 반 볼렌호벤(Ronald van Vollenhoven) 교수는 "유럽에는 약 3백만 명의 류마티스관절염 환자가 있고, 대부분은 관해에 도달하지 못해 통증과 피로감, 조조 강직, 발적에 고통받고 있다"며 "대규모 3상임상 프로그램에서 확인된 바와 같이 유파다시티닙은 질병의 징후와 증상을 유의하게 개선해 더 많은 환자들이 관해와 낮은 질병 활성도에 도달하게 돕는다"고 말했다. 한편 유파다시티닙은 2019년 상반기에 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 중등도에서 중증의 활성 류마티스 관절염 환자 치료제로 미국FDA 승인을 받은 바 있다.